分子医学 代谢疾病.ppt

(75-90%)(80-95%)(50-75%)(45-55%)(7-10%)我們的优势：各种发展期样本癌变的多阶段多基因发生发展过程（Hruban-gram）例2：胰腺癌（1）持续生长信号

（2）避开生长抑制

（3）抗拒細胞死亡

（4）永久复制模式

（5）促进血管生成（6）侵润/转移激活（7）代謝紊乱失控（8）逃脫免疫摧毀9）炎症反应（准特性）30余年探索总结出的肿瘤细胞9大特征糖代谢肿瘤细胞代謝紊乱失控最主要体现在:对葡萄糖的依赖2.异常糖酵解途径（和分叉代謝途径）由此产生的微环境会加剧其它数种特性的体现：增加肿瘤细胞抗死亡能力，侵润/转移能力和逃脱免疫监控能力高频率突变只涉及很少几個基因除了基因突变导致/获得的肿瘤细胞生存生长优势，维持优势的助力是？（代謝紊乱—微环境—表观遗传改变）代谢途径的改变鲜有是由于相关基因突变而引起的报道糖代谢紊乱牵涉到包括细胞转运，胞内代谢，胞内外乳酸化以及乳酸再利用的蛋白质/酶肿瘤微环境对其发生发展的影响（例如乳酸性）WhyEnergy-inefficientGlycolysis?GlucoseG-6-PPEPPyruvateLactate糖酵解途径(1glucoseproduces2ATP)线粒体氧化磷酸化途径(1glucoseproduces36ATP)Cancercellsmostlyuseaerobicglycolysis(Warburgeffect,1927)获取生长优势？2501501007550372520kDapH47710Pre-Vacserum15250150100755037252015Post-Vac3serum134567892250150100755037252015134CBBproteinstain2567891:HSP602:Prolyl4-hydroxylase3:Calumeninisoformaprecursor4:RhoGDPdissociationinhibitoralpha5:PyruvatekinaseM26:Enolasealpha7:AnnexinA28:L-lactatedehydrogenasechainM9:PeptidylprolylisomeraseZhengetal.2011Glucosemetabolismenzymesarepancreaticcancerassociatedantigens在寻找肿瘤特异性抗原的努力中不断地发现糖代谢酶糖酵解途径与分叉代謝途径GlucoseG-6-PPEPPyruvateLactate(lacticacidosis)糖酵解途径戊糖途径R-5-P+NADPH1.还原力2.介入所有还原合成3.细胞存话/生长必需因子NADPH:Enolase(alpha)PK(M2)LDH(A)核苷酸DNA/RNA氨基酸蛋白质脂肪酸++BiomassBuildinglacticacidosis乳酸化NADPH1.还原力2.介入所有还原合成3.细胞存话/生长必需因子NADPH:++BiomassBuilding（添砖加瓦）胞内NADPH浓度（或NADPH/NADP+比例）临界点1细胞生存临界点2细胞生長临界点3细胞旺盛生長？肿瘤细胞代谢紊乱失控最主要体现在:对葡萄糖的依赖2.异常糖酵解途径（和分叉代謝途径）由此产生的微环境会加剧其它数种特性的体现：增加肿瘤细胞抗死亡能力，侵润/转移能力和逃脱免疫监控能力TxnipexpressionistightlycorrelatedwithglucoselevelsMondoMondoMLXMLXCACGTG-----CACGTGCarbohydrateResponseElement(ChoRE)Txnip2XChoREsMondo和MLX:葡萄糖敏感的