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动脉粥样硬化血管#1氧化应激应激专家讲座第1页
动脉粥样硬化临床分期无症状隐匿期:粥样硬化斑块已形成,但尚无显著狭窄,所以无器官受累临床表现。(脂质条纹多于5~10岁儿童开始,粥样斑块始见于20岁)。缺血期:粥样硬化斑块造成血管狭窄、器官缺血,依据累及器官不一样临床表现也不一样。坏死期:动脉堵塞或血管腔内血栓形成造成对应器官组织坏死产生症状。纤维化期:长久缺血造成对应器官组织纤维化萎缩#2氧化应激应激专家讲座第2页
#3动脉粥样硬化脂质氧化理论提出脂源性理论无法解释4种现象:LDL-R缺乏患者(家族性纯合子型高胆固醇血症)或动物模型,因为巨噬细胞表面LDL-R缺乏,LDL无法经过LDL-R路径被巨噬细胞摄取,不过该类患者或动物模型动脉粥样硬化发病率几乎是100%。?1氧化应激应激专家讲座第3页
#4体外试验中,即使将单核-巨噬细胞和平滑肌细胞和浓度非常高LDL血浆共同培养后,也并不能诱导胆固醇在细胞内聚积。?2动脉粥样硬化脂质氧化理论提出氧化应激应激专家讲座第4页
#5动脉粥样硬化脂质氧化理论提出LDL-R受细胞内胆固醇含量负反馈调整。LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆,与溶酶体结合后,在溶酶体酶作用下,LDL中蛋白质降解为氨基酸,而胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。不过,当细胞内胆固醇含量饱和时,便会反馈性调整细胞表面LDL-R数量降低,功效下调。所以LDL经这一路径代谢只是一个生理过程,并不会引发胆固醇在巨噬细胞内堆积。?3氧化应激应激专家讲座第5页
#6多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬化与高胆固醇血症之间呈一个非线性关系,动脉粥样硬化患者中合并高胆固醇血症不到60%,有40%多患者血脂完全正常。?4动脉粥样硬化脂质氧化理论提出氧化应激应激专家讲座第6页
#7高LDL与动脉粥样硬化形成之间存在中间步骤??LDL-C动脉粥样硬化氧化修饰ROS可造成脂质、蛋白质和DNA修饰氧化应激应激专家讲座第7页
动脉粥样硬化脂质氧化学说1983年,美国国家科学院院士DanielSteinberg提出动脉粥样硬化脂质氧化学说,认为与天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更轻易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过程中中心地位。#8氧化应激应激专家讲座第8页
氧化应激概念#9机体自由基??抗氧化?有害刺激组织损伤ReactiveOxygenSpecis(ROS)氧化应激氧化应激应激专家讲座第9页
#10ROS作用机体防御细胞内第二信使,参加正常生理功效过量,造成病理损伤氧化应激应激专家讲座第10页
#11LDL怎样被氧化修饰O2-
O2-LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂ApoB氧化共轭双烯修改LDL表面结构交联LDL表层LDL不再被LDL-R识别
转而被SR-AI受体识别Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792氧化应激应激专家讲座第11页
#12Ox-LDL在泡沫细胞形成过程中作用LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰
LDL细胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR高脂血症细胞因子氧化应激应激专家讲座第12页
#13ROS与AS氧化应激应激专家讲座第13页
#14LDL体内氧化机制LDL氧化中性粒细胞单核细胞巨噬细胞ECSMC成纤维细胞NADPH氧化酶髓过氧化酶细胞色素P450线粒体电子传递链过氧化亚硝酸盐黄嘌呤氧化酶血浆铜蓝蛋白脂氧化酶:体内/外氧化应激应激专家讲座第14页
#15OxLDL致AS特征促进SMC增殖抑制内皮细胞血管舒张含有免疫原性细胞毒作用:破坏血管内膜完整性(炎症因子和炎症介质)T细胞趋化因子?MMP,影响斑块稳定性氧化应激应激专家讲座第15页
#16OxLDL致AS特征上调清道夫受体表示易被巨噬细胞快速摄取,无负反馈调整,形成泡沫细胞刺激EC释放MCP-1、CSF,促进单核细胞趋化并分化成组织巨噬细胞抑制局部巨噬细胞迁移;刺激单核细胞/巨噬细胞表示IL-1?氧化应激应激专家讲座第16页
#17丙二醛(MDA)循环抗oxLDL抗体F(2)-异前列烷(IsoPs)定量方法体内、简便、准确人体液:血浆和尿液AS危险原因如吸烟、高胆固醇、糖尿病、肥胖时,F(2)-IsoP增加ROS检测氧化应激应激专家讲座第17页
氧化应激反应总结nLDLoxLDL底物oxLDL形成AS主要原因MMPS
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