分子医学 药物设计.ppt

*基于HIV-1衣壳蛋白(CapsidProtein)与CyclophilinA作用机理寻找新的抗HIV病毒抑制剂CapsidCypAPVHAGPIAPDav-HAGPI-Bn*抗癌药物胸苷酸合成酶复合物晶体结构分子对接IC50为7mm已知药物*抗寄生虫药物

-疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂10mMIC50=150nM新型PPAR?(过氧化物增殖活化因子受体)-激动剂的发现实例1 抗II型糖尿病药物*PPARsPPAR的功能PPAR?脂代谢生殖癌症PPAR?脂代谢炎症动脉粥样硬化PPAR?脂肪酸分解代谢炎症高血压II型糖尿病动脉粥样硬化*NR1NR2LBDDBD＋/－配体配体AGGTCAnAGGTCADR1DR15`3`核受体分子模型NR:核受体NR1=NR2:同型二聚NR1≠NR2:异型二聚Nature395,137-143(1998)*核受体配体结合区的三种不同构象状态H12通过构象变化发挥了关键性作用*构建虚拟筛选模型*大规模虚拟筛选ACD-SCMDDRCNPDNumberofCompound2.4million10,000600300150DrugLikeExpertSelectDeepVSInitialVS76Experiment数据库分子对接Biacore3000测试结合活性*CompoundstestedHitswithKi(M)10-410-510-610-71427652239HitRate(%)53.5236.6216.206.34经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛选PPAR???100?M68765510?M165261?M1231★罗格列酮~0.3?M**碎片拆分76活性化合物+已知配体100碎片100碎片50碎片虚拟库设计100X100X50化合物虚拟筛选和类药性分析有机合成和生物测试40候选化合物,Ki1mMDC041015Ki=6.5nM**分子碎片分子对接活性部位外周结合部位链接-13.4-19.0-20.90.0新化合物乙酰胆碱酯酶实例2 乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计虚拟化学库*结构测定药物设计有机合成药理研究抑制剂IC50第一循环第二循环第三循环100?M7?M14nM9nM新药发现*基于作用机理的药物设计基于结构的药物设计方法仅仅考虑了化合物与受体生物大分子之间的相互结合，未考虑其他作用而一个好的药物还应该具有良好的输运、分布性质良好的代谢性质必须考虑基于作用机理的药物设计*基于作用机理的药物设计*?复杂生物大分子计算*计算方法的发展超级计算机（美国蓝色基因(BlueGene)计划）量子化学计算方法目前可以计算1000个原子组成的蛋白质分子*O(N)O(N3)orhigher??线性标度量子化学计算方法?生物大分子计算的有力武器分而歼之(Divide-and-Conquer)孙子兵法*IBM10亿美元1000万亿次/每秒“蓝色基因”专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。*NIH万亿次计算时代的分子生物医药蛋白质?蛋白质和蛋白质?核酸的识别和组装老年性痴呆症，转录因子的功能大系统，整个功能单元 膜蛋白，信号传导，代谢途径，病毒衣壳蛋白，疾病的药物的作用机理长时间（微妙）分子动力学模拟 构象变化，蛋白质折叠，离子在通道中的传输大规模量子化学计算培养新一代计算化学家和计算生物学家*分子动力学(MD)*分子动力学(MD)利用运动方程计算系统的性质静态性质动态性质模拟化学反应蛋白质折叠、去折叠配体与受体的结合**布朗动力学**生物大分子三维结构模建*预测蛋白质三维结构的

主要计算方法同源模建法(homology)根据蛋白质一级序列的相似性预测蛋白质的三维结构穿针引线法(threading)根据蛋白质序列与某已知结构的相容性预测蛋白质三维结构从头预测法(abinitio)从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中的物化性质来推测蛋白质结构*FKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKA