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未折叠蛋白反应在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展2024(全文)
摘要
急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)是
儿童的严重呼吸系统疾病,发病机制尚未完全明确,主要与各种肺损伤机
制如炎症反应、自噬等有关。近年来研究发现,内质网应激可加重ARDS
肺部损伤,其中蛋白质稳态失衡可诱发激活未折叠蛋白反应(unfolded
proteinresponse,UPR)OUPR可过介导跨膜蛋白相关的信号路来
重建内质网的内稳态,而持续过度的内质网应激将促进细胞凋亡和自噬的
发生。该文就UPR在ARDS肺损伤相关的信号路以及炎性效应等方面
的研究进展作一综述。
急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)是
由不同病因引起的以肺部炎性细胞浸润、肺泡上皮屏障破坏及血管内皮
透性增加为主要病理改变的呼吸系统疾病。ARDS是儿童重症监护病房中
的重要死亡原因之一[1]。近年来,随着相关学者对其发病机制的不断研究,
发现蛋白质稳态失衡与其密切相关。内质网(endoplasmicreticulum,
ER)是蛋白质进行翻译后折叠和修饰的重要场所,在蛋白质功能稳态中发
挥了重要作用。正常情况下,当蛋白发生不正确的加工或修饰时,ER可
过泛素原蛋白酶体路清除或降解这些异常的蛋白质。而在许多异常状
态下,如细胞内钙异常消耗、糖基化受损、氧介导的二硫键形成减少等,
蛋白质可能无法被正常分解,因此,大量无法识别的蛋白质会聚集在ER
附近,出现内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)[]O为了
应对过度ERS造成的稳态失衡,未折叠蛋白反应(unfoldedprotein
response,UPR)被激活,它可以选择性地激活相关基因的转录来重建ER
稳态。本文综述了UPR在ARDS发病机制中的研究进展,以期为ARDS
治疗指出新的方向。
1UPR的激活
在正常情况下,细胞可动态整合多种信号应答,来调节蛋白质稳态平衡。
但是在各种微环境的作用下(如缺氧、pH降低),会导致折叠错误的蛋白质
在ER中大量堆积,出现ERS。细胞为了保持正确的蛋白质折叠,而采取
相应的应答措施如促进糖基化和二硫键的形成来缓解内质网压力,促进内
质网功能恢复。ERS在体内有以下三种表现形式:(l)UPR:蛋白质在ER
腔折叠过程中出现错误堆积导致该反应出现,UPR可将有关蛋白质错误折
叠的信息传导至细胞核和细胞质,以减少未折叠蛋白质的发生,尽可能对
其进行降解[3]。(2)内质网超载反应:蛋白质在内质网腔内过度蓄积,导致
钙离子从ER腔释放并被线粒体吸收,从而引发局部氧化应激和活性氧自
由基(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生,弓[起免疫功能紊乱[4]。⑶
胆固醇调节级联反应:当细胞合成胆固醇减少或损失时,会引发内质网膜
蛋白释放活性因子进入核内调控靶基因,引起细胞凋亡[5]。其中UPR是
内质网应激的3种形式中最重要,也是最经典的途径[6]。在UPR诱导的
信号路中,一些跨膜蛋白发挥着重要的识别作用,如肌醇需求酶la
(inositolrequiringenzymela,IREla)、蛋白激酶RNA样内质网激酶
(proteinkinaseRNA-likeERkinase,PERK)和激活转录因子
6(activatingtranscriptionfactor6,ATF6),这些跨膜蛋白可以感受到
未发生折叠的蛋白质结构域,故也称哨兵蛋白[7,8,9]。当ERS发生时,
过表达的免疫球蛋白结合蛋白(bindingimmunoglobulinprotein,BIP)
从IREla及PERK的结合区域上解离,进而活化PERK、IREla、ATF6,
将信号整合到整个细胞中,过下游信号调控功能基因的表达[10]o例如,
PERK在激活后可过磷酸化抑制蛋白质的合成,在这样的情况下,避免
了多余蛋白质对ER造成负担。研究发现,被活化的IREla可以过
mRNA剪切的方式降解ER上的mRNA,来调控UPR靶基因的转录[11]。
当ATF6与BIP实现解离后,会选择另外一种结合方式转运到细胞核中
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