影响药效的因素课件.pptVIP

时间药理学与临床合理用药药理教研室新华·那比教授

教学大纲n【目的和要求】n（一）掌握时辰药理学研究内容n（二）掌握时间药理学的临床应用n（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响n（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响n（五）了解关于机体节律的生物钟学说

一、时间药理学概述人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。如：具有活动—冬眠年节律的花金鼠（Citellusleteralis）的年周期为324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3℃的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。

尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。

18世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家CartVonLinne发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟”。许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者IgnazZadek首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较高。

时间药理学的研究对象与内容概念:是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的一门学科.近年节律性生物周期性近日节律性许多生物学现象都有时间节律性。叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，

节律类型潮汐节律12±2h；日节律24±4h；周节律7±3d；月节律30±5d；年节律365±30d；其他节律生物钟学说昆虫：光感受器；鸟类：松果体；哺乳类：下丘脑视交叉上核（SCN）。最主要的是昼夜节律：研究生物的活动周期约为24h的节律性活动。

时间药理学研究内容研究内容：①研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响；②研究药物对机体昼夜节律的影响。例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20％，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20％二价铁制剂则正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。

一、机体节律性对药动学的影响1、机体节律性对药物吸收的影响例:成年男子口服茶碱125mg在9点和21点,9点用药到达峰浓度的时间缩短，峰浓度明显升高，21点与可有很大差别，静脉注射无上述差别．阿米替林与茶碱类似．故推荐一日一次睡前服用．

2、机体节律性对药物分布的影响血浆蛋白具有昼夜节律性1地西泮的中枢镇静作用在早晨给药时强，因为早给药比２１时，Ｃmax高,tmax缩短，?禁食状态下给药仍然存在这种差异?在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)

2．机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于率影血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可产生昼夜节律性。健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药时间不同而异：9Am的Cmax明显高于9Pm，且Tmax明显短，而t1/2及AUC完全没有差别，且在绝食状态下静脉用药5mg地西泮时，9Am给药组一直到静注后4h血中总的地西泮浓度都明显增高，在此段时间的蛋白结合率也是9时给药组明显升高。说明：Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。

3、机体节律性对药物代谢的影响动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间最长，酶活性最高的时间最短肝脏酶活性低时肝脏酶活性高时v药物代谢慢，作用维持时间长v药物代谢快，作用维持时间短

3．机体节律性对药物代谢的影响如抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶，即使以一定的速度持续静注，仍然表现出明显的昼夜节律性。这类药物代谢主要在肝脏，表明血药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。

4、机体节律性对药物排泄的影响庆大霉素99%以上从尿中排泄，不同给药时间（0点，8点，16点）比较，0点Cl显著降低，t1/2显著延长，AUC0-∞明显增大。8点和16点之间药动学参数完全没有差别。

4．机体昼夜节律性对药物排泄的影响人体尿的PH有昼夜节律性，所以