《药物化学》糖尿病药--课件.pptVIP

TZDs的代表药物罗格列酮（rosiglitazone）——最有效的PPARγ激动剂，2000年在我国上市，用于未使用过该药或使用其他降糖药无效的2型糖尿病患者，有诱发心脏病的风险。吡格列酮（pioglitazone）——高选择性PPARγ激动剂，降低心脑血管疾病的发生，用于2型糖尿病，有增加膀胱癌的风险。曲格列酮（troglitazone）——1997年用于临床，由于对肝脏毒性大，2000年退市。*ppt课件噻唑烷二酮类药物的构效关系基本结构是5-取代苄基噻唑烷-2，4二酮。由酸性的噻唑烷二酮基团，中间的苯氧（或含氧杂环）烃基和亲脂性芳香基团三部分组成。噻唑二酮氮原子上的氢是可以电离的酸性质子，在生理pH下部分离子化，是与受体发生作用的必需基团。环上5位的手性中心构型不稳定，药用消旋体。中间部分通常是苯氧乙基，引入苯氧甲基或含氧杂环也可得到高活性的化合物。脂性基团可以是芳环或杂环，是影响化合物活性和药代动力学性质的重要基团。*ppt课件（三）新型PPARα/γ双重激动剂过氧化物酶体增殖活化受体可调节血糖浓度、脂质和胆固醇代谢。激活PPARγ可提高胰岛素敏感性，但降糖的同时会引发肥胖、心血管疾病等副作用。激动?PPARα可降低甘油三酯水平，减少肥胖作用。PPARα/γ双重激动剂可同时起到降糖、降脂的作用，且不易出现PPARγ激动剂类药物常见的副作用。*ppt课件新型PPARα/γ双重激动剂——赛格列扎赛格列扎（saroglitazar）是目前唯一一个上市的新型PPARα/γ双重激动剂。2013年在印度批准使用。用于血脂异常或高甘油三酯血症的2型糖尿病的治疗。*ppt课件按作用机制，分为——（一）K+-ATP酶抑制剂1．磺酰脲类降血糖药2．非磺酰脲类降血糖药（二）胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂（三）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂二、胰岛素分泌促进剂*ppt课件（一）K+-ATP酶抑制剂１．磺酰脲类降糖药氨磺丁脲（carbutamide）是第一个用于临床的磺酰脲类降血糖药。副作用多，尤其具有较大的骨髓毒性，后被停用。*ppt课件１．磺酰脲类降糖药对正常人及糖尿病患者均有降血糖作用。与胰导β细胞受体结合，阻断钾离子外流，使细胞膜去极化，促进胞外钙离子内流，钙离子浓度的增加可引发胰岛素的释放。能增加胰岛素受体的数目和亲和力，增加胰岛素在肝脏、骨骼肌和脂肪组织的作用，降低胰岛素在肝脏的清除率。在肝脏，减少肝糖输出，刺激肝脏糖酵解而降低血糖水平；在骨骼肌，增强糖原合成酶的活性，加快葡萄糖的摄取而降低血糖。*ppt课件磺酰脲类降糖药的分类第一代（20世纪50年代）甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）。第二代（70年代）格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）和格列喹酮（gliquidone）等降糖作用更强，口服吸收迅速，长效，副作用更小。第三代（20世纪90年代）格列美脲（glimepiride），适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者的治疗。*ppt课件磺酰脲类降糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）口服吸收快用于饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病。氯磺丙脲(chlorpropamide)作用时间长达60小时以上，不良反应多用于轻、中度2型糖尿病，也可用于成人中枢性尿崩症。*ppt课件磺酰脲类降糖药格列波脲（glibornuride）口服经肠道吸收快，半衰期约为8小时用于轻、中度2型糖尿病，不良反应少。格列齐特（gliclazide）作用强，副作用小，半衰期为10~12小时可防止血管病变、改善视网膜病变和肾功能用于糖尿病伴有肥胖症或伴有血管病变者。*ppt课件磺酰脲类降糖药格列喹酮（gliquidone）作用温和，口服吸收快，半衰期为1.5小时用于糖尿病合并轻、中度肾功能减退者。格列美脲（glimepiride）高效、长效，有独立于胰岛素的胰外作用，可与胰岛素同时使用，用于单纯饮食控制无效，尤其是超重和有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，可克服胰岛细胞继发性衰竭。*ppt课件磺酰脲类降糖药物的构效关系基本结构为磺酰脲，分子呈弱酸性，是必需的。主要差别是磺酰基对位的酰胺衍生物R和脲基上的取代基R１。第一代药物的R1应有一定的体积和亲脂性，碳数为3~6时有显著的降糖活性，当超过12时活性消失。R影响药物的作用持续时间。R为简单的基团，如甲基、卤素等。第二代药物的R为β-芳酰氨乙基基