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药物的化学结构与药效关系

根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和

特异性结构药物。前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。大多数药物属于后一

类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。决定药效的主要因素有二：

（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。

（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结

构，但也受代谢和转运的影响。

第一节药物的基本结构和结构改造

用相似的药物结构也多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的

相同部分，称为基本结构。基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。基本

结构的确定却有助于结构改造和新药设计。

第二节理化性质对药效的影响

理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能

力，也取决于其能否到达作用部位的性质。药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药

物的理化性质及其分子结构。对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。

一、溶解度、分配系数对药效的影响

药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜转运，需

有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。

脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co和水相中的中

性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw

因P值效大，常用lgP。非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质

稳定的正辛醇。

分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。以O代

-CH2-，下降为1/5～1/20。羟基下降为1/5～1/150。脂氨基下降为1/2～1/100。

引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：

C6H5CH3ClR-COOCH3-N(CH3)2OCH3COCH3NO2OHNH2COOH

CONH2

引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：

C6H5C4H9IClArOCH3NO2≥COOHCOCH3CHOOHNHCOCH3NH

2CONH2SO2NH2

作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的

活性与lgP值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能显示最好效用。

二、解离度对药效的影响

多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子

型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。离子型不易通

过细胞膜，其原因是（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，

并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜，（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分

氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。

弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。

酸类：pKa=pH+lg[RCOOH]/[RCOO-]

碱类：pKa=pH+lg[RN+H3]/[RNH2]

弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物则相反。

第三节电子密度分布和官能团对药效的影响

酶的蛋白质立体结构的电子密度分布是不均匀的，药物分子的电子如相反地适合酶蛋白分子的电荷分

布，则有利于相互结合，形成复合物。药物多在体液内解离成离子而起作用。由于药物离受体尚有一定距

离时首先依靠电荷间的相互吸引而靠近，再经氢键、范德华力等相互结合。

机体蛋白质的等电点多在7以下，在生理情况下，多以阴离子的型式存在，与外界阳离子的引力强，

与阴离子的作用较弱，因而具有强烈药理作用的药物大多是碱性物质或其盐类。微生物碱即显示强的药理

作用或毒性；而苯甲酸等虽剂量较大，毒性也较低。

多数药物分子中，常有一个原子和多个电负性原子或基团相连，使