新药研发技术前沿.pptx

介绍一、研发大致流程二、新药筛选三、新药合成四、新药检测五、其它新药研发技术前沿第1页

多标准先导化合物优化过程示例。新药研发技术前沿第2页

药品研发程序及各阶段大约时间每个分子需要满足一套标准，研发小组决定进行测试标准次序，这就需要有一个标准筛选策略。假如一个分子满足了标准中定义阶段模型，便深入检测该分子其它属性。假如它没有到达预期，需要解释结果，并重新设计新分子。一个分子只有满足了全部可能标准才能成为候选分子，并对其开始临床前开发阶段。新药研发技术前沿第3页

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迭代结构活性关系检测示意图。假说驱动新药研究通常是依据这一周期性模式来执行。新药研发技术前沿第5页

筛选筛选模型筛选机器人筛选效率并不高。最近桑迪亚仅仅用了2.5年他们就得到了4个（可能是6个）候选化合物。相比普通筛选伎俩，研究效率和结果是提升了10倍。新药研发技术前沿第6页

以基因为靶标筛选药品，各阶段筛选结果以几何级数形式递减。新药研发技术前沿第7页

当前缺点化合物库纯度并不高，约平均大于85%。筛选模型有一定误差，需各种模型相结合。当前高通量筛选（HTS）方式多利用低分子量（LMW）化合物大文库，经过设计反应化合物与治疗目标蛋白之间亲和力抑制性分析来进行筛选。这些分析检测依据阴性结果来检测hits（活性化合物），很轻易产生假阳性结果。比如，化合物可能直接干扰标识系统，或经过非特异蛋白结合来发生反应。所以，经过高通量筛选分析判定出大部分hits都证实是假阳性，而不能选择性地与目标结合位点结合。

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应对策略在过去几年中筛选策略发生改变，重点是关注数据质量和相关性。命中率通常介于0.1-5％因为截止参数设置和动态范围分析。多数化合物检测限在1-50微摩尔。利用结构信息进行虚拟筛选和设计定向文库有利于改进筛选过程。那些可在筛选早期提供全方面、高质量结合和选择性数据筛选方法将大大提升筛选效率。新药研发技术前沿第9页

全细胞靶点筛选抗生素新药方法全细胞检测优点是，只有选择化合物，能够穿透细胞和细胞内到达目标。尽管这一优势，大部分存在于整个细胞筛选显示很低目标选择性。新药研发技术前沿第10页

Biacore系统以无标识检测方式来实时监测分子间相互作用。独特平行处理能力和灵活性让BiacoreA100成为挑选能与复杂蛋白靶点选择性结合化合物有力工具。–?依据选择性结合来筛选化合物

–?无标识、实时筛选虚拟活性化合物（virtualhits）和片段文库化合物

利用蛋白质阵列对复杂蛋白靶点进行快速、高信息量化合物分析

–?天天处理速度相当于3800个相互作用

–?与HTS分析相比蛋白靶点消耗量低

可从蛋白质集合(Panels)平行分析取得独特化合物筛选标准

–?可同时分析与野生型和突变型蛋白靶点结合特征、以及与特定靶点蛋白亚基和对照蛋白结合特征

–?可判别出高度选择性结合特定靶点化合物

–?可最终判定出非特异性蛋白结合物

更加快速、信息更丰富化合物筛选，最大程度降低靶点相关假象风险

可实现项目中过去HTS无法进行主要进程

–?可在生物分析中验证具激动剂活性化合物

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合成近年来，化学合成引进了一些新技术。其中最主要技术上改进，最大影响已经得到了聚合物辅助液相合成（PASPS），微波辅助有机合成（MAOS），以及连续流动化学合成过程。新药研发技术前沿第12页

聚合物辅助液相合成（PASPS）最显着改进，当PASPS比较

传统合成，是这项工作后续行动大大简化，并降低到简单过滤。使用一个大超出试剂（经常是必要驱动反应完成），然后有可能，而不需要额外净化步骤。有毒，有害或危险试剂及其副产品能够固定，所以不能释放到处理方案，从而改进他们普遍接收和安全性。因为网站孤立试剂对树脂珠，物种是不相容处理方案可能是一起使用，以实现一锅变革是不可能条件下传统同质性。新药研发技术前沿第13页

微波辅助有机合成（MAOS）MAOS是主要基于微波介质热效应（经过偶极极化和离子导电）进行材料高效加热，有以下优点：??更高反应温度（结合微波和密封容器）;缩短了反应时间，更高产量和清洁性;?因为容器密封，能够使用低沸点溶剂;??适合用于强烈吸收微波金属催化剂;??更多重复性试验条件准确控制温度和压力特征。新药研发技术前沿第14页

流动化学合成流动化学又被称为微化学或连续流动化学,他出现为化学研究和发展提供了一个崭新,高产而且快速伎俩.因为采取是微米尺寸混合器,流动化学合成是非常理想纳米颗粒合成技术.流动化学合成优势:系统含有对反应条件优异控制功效.如时间,温度,试剂,混合等条件进行控制.而且使一些放热反应在无冷却条件下进行.增加反应速度:提升系统压力(300ps