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第二节喹诺酮类抗菌药(QuinolonesAntibacterialAgents)一、喹诺酮类药物的发展喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。n喹诺酮类抗菌药的开发始于1962年萘啶酸(NalidixnAcid)的发现,研究认为这类药物的作用机理是抑制细菌的DNA合成,引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重视。
第二节喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展1978年诺氟沙星(Norfloxacin)的问世,使n得喹诺酮类抗菌药迅速发展。喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强、毒性低。nn目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素的抗菌药物。
第十九章抗菌药第二节喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展喹诺酮类抗菌药的发展,可分为三代。第一代:n主要代表药物:萘啶酸和吡咯酸(PriomidicAcid)吡咯酸萘啶酸
第二十章抗菌药第二节喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展抗菌谱:n第一代药物的抗菌谱窄,对大多数G起作用。与其他抗-生素之间无交叉耐药性,化学结构特征:n氮杂萘核-4-酮-3-羧酸药物动力学特征:n口服吸收好,易代谢失活,在泌尿道、胆道和肠道浓度高。
第二十章抗菌药第二节喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展第二代代表药物:西诺沙星(Cinoxacin)、吡哌酸(PipemidicAcid)。Cinoxacin
1)抗菌谱:对G起作用,对G+也有效,较第一代有明-显的优点,对绿脓杆菌有抑菌活性,对萘啶酸和吡咯酸的耐药菌株有抑制作用。说明两代药物的交叉耐药作用不同。2)分子结构:7位引入了哌嗪环,与第一代药物不同,药理研究表明:7位哌嗪基团由于能和DNA促旋酶B亚基作用,使得喹诺酮类药物对DNA促旋酶的亲和力增强。3)药代动力学特点:7-位哌嗪基存在使分子的碱性和水溶性增强,具有好的组织渗透性,在组织中的浓度高于血药浓度。
n第三代药物:代表药物:洛美沙星lomefioxacin培氟沙星Pefloxacin司氟沙星sparfloxacin妥氟沙星tosufloxacin左氧氟沙星levofloxacin
第二十章抗菌药第二节喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展抗菌谱:广谱抗菌药,对G-、结构特点:G均有较强的活性。+、nn6-位引入氟原子,7-位为哌嗪或其类似物、衍生物。药物动力相:组织和体液中分布较好.nn临床应用:泌尿系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等。
第二十章抗菌药第二节喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展总之:第三代喹诺酮抗菌药疗效可与第三、四代头孢菌素媲美.这类药物的研究已成为抗感染药物中最活跃的研究领域之一。nn诺氟沙星:为喹啉衍生物,6-位氟原子取代,7-位哌G作用都很强,明显优嗪基取代,抗菌谱广,对G、-+于吡哌酸、萘啶酸,特别是对包括绿脓杆菌在内的G-作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。
培氟沙星:与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是哌嗪环的4位N上H被甲基取代,nn特点是体内吸收好,组织浓度高,特别是心肌组织的浓度比血药浓度高1-4倍。有望成为心内膜炎的有效治疗药物环丙沙星:与诺氟沙星在结构上的差异,N1-位的乙基代以环丙基。抗菌谱同诺氟沙星,但有效抑菌浓度低,疗效也由于同类药物以及头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。n
氧氟沙星:对包括葡萄球菌、化脓性链球菌的G抗+n菌活性较诺氟沙星强4-8倍。对肠杆菌属(G)的抗-菌活性与诺氟沙星相似,对绿脓杆菌(G稍逊于诺氟沙星。-)的活性左氧氟沙星:氧氟沙星(消旋体)的左旋体,抗菌活性是氧氟沙星的2倍,是其右旋体的8倍比环丙沙星强,口服吸收完全,耐受性好,不良反应小。水溶性也是其右旋体的8倍,n妥舒沙星:是同类药物中对G+作用最强的药物。nn以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。
第二十章抗菌药第二节喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类药物的作用机理喹诺酮类药物是DNA回旋酶(gyrase)和拓扑异构酶Ⅳ(nTopoisomeraseⅣ)的抑制剂。
喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小
第二十章抗菌药第二节喹诺酮类抗菌药三、构效关系A环时间抗菌作用必须的基本药效结构,3-羧基、4位羰基氧与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ作用,是抗菌必须的活性基团。nnB环可以改变。1、N1位取代基对抗菌活性有很大贡献。N1位取代基如是脂肪烃取代基时,以乙基或者与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代时抗菌活性最强。
N1位取代基如是脂肪环烃取代基时,以环丙基的抗菌活性最强。nnN1位取代基也可是芳香烃取代,苯取代和乙基取代的作用相似,2,4-二氟苯基和4-羟基苯基托氟沙星的取代可扩大抗菌谱,增强对G的活性。+
1位和8位之间可成环,形成的S构型的异构体抗菌活性强。n3位的羧基和4位的氧为必要基团
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