2023肠道微生物和脓毒症：从发病机制到新疗法.docxVIP

2023肠道微生物和脓毒症：从发病机制到新疗法

摘要

目的：本文总结了肠道微生物在脓毒症发病机制中作用的最新进展，并概述了肠道微生物靶向疗法的潜在作用。

最近的发现：在脓毒症期间肠道微生物的组成被严重扰乱，共生菌消失和潜在病原微生物的过度生长。这些改变也扩展到原有的非细菌性肠道微生物。这些肠道微生物群落的破坏与发生脓毒症的易感性以及不良后果的风险增加有关。临床前研究已经表明了几种微生物衍生的代谢物（如D-乳酸、丁酸和脱氧胆酸）在危重疾病期间对增强宿主免疫反应的影响。微生物靶向疗法（例如益生菌或粪便微生物群移植）可能有益，但也可能与血流感染风险增加有关。

总结：新出现的证据显示肠道微生物（包括细菌、真菌、真核病毒和噬菌体）和其衍生代谢物对脓毒症的易感性和结局有重要作用。尽管最近在对微生物介导的保护机制的研究方面取得了进展，但在脓毒症领域基于微生物群的预后工具或疗法的临床突破仍然遥遥无期。

概述

脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，估计占全球死亡人数的近20%。在过去的十年中，基于分子测序工具的发展已经揭示了肠道微生物的多样性、动态性以及在健康和疾病中的作用。在脓毒症期间，微生物严重紊乱：包括种群多样性急剧减少，共生菌消失，潜在病原菌（如肠球菌、葡萄球菌）过度生长。改变的肠道微生物群会影响炎症反应并增加肠道屏障通透性，使致病菌易位到体循环和远处器官。此外，一些标志性的早期鼠类研究表明，微生物参与调节针对感染的全身免疫反应；肠道细菌的消耗（通过使用无菌或抗生素处理的小鼠）会增加细菌感染引起的死亡率。

尽管这些研究将微生物组成的改变与脓毒症结局联系了起来，但尚未完全确定肠道微生物在脓毒症中保护作用的确切机制，更重要的是，尚未在脓毒症的临床管理中实施针对肠道微生物的诊断或治疗。本综述旨在总结该领域的当前进展，突出基于使用微生物靶向疗法的个性化医疗的机会，并确定在脓毒症管理中对研究这些疗法的使用进行实验研究的必要性。

脓毒症中肠道微生物的角色：最近发现的机制

肠道微生物群对宿主防御的大部分全身作用归因于共生肠道细菌产生的代谢物，这些代谢物似乎对免疫细胞功能至关重要。最近，一些研究阐明了受微生物群衍生代谢物调节的关键免疫途径。例如，循环病原体被肝脏的常驻巨噬细胞Kupffer细胞捕获并杀死。由肠道共生细菌产生的D-乳酸通过门静脉转移到肝脏，对于Kupffer细胞介导的血管内防御的完整性至关重要。短链脂肪酸(SCFA)丁酸是一种厌氧细菌的发酵产物，能驱动单核细胞向巨噬细胞分化并抑制其组蛋白脱乙酰酶。通过这种抑制作用，丁酸盐介导巨噬细胞代谢并诱导抗菌肽的产生，从而增强体外和小鼠体内的抗菌活性。与这些发现一致，口服补充短链脂肪酸通过激活G蛋白偶联受体增强巨噬细胞吞噬肺炎克雷伯菌的能力，并且短链脂肪酸通过上调LAMTOR2（一种促进吞噬体的抗菌效应物）增加肺炎克雷伯菌感染期间巨噬细胞介导的细菌清除，溶酶体融合和细胞外信号调节激酶激活。此外，用另一种微生物代谢物——次级胆汁酸脱氧胆酸重建无菌和抗生素处理的小鼠，可以恢复I型干扰素反应，并可以限制甲病毒感染在实验模型中的传播。

宿主免疫反应不仅受此类肠道微生物衍生代谢物的影响，而且共生细菌也可以对免疫激活做出相互反应并改变其代谢产物。例如，通过鞭毛蛋白或抗CD3抗体对四个厌氧共生细菌定植的小鼠进行急性宿主免疫激活，导致这些肠道细菌的快速转录重编程，包括应激反应介质的上调，同时对它们的相对丰度的影响最小。在免疫刺激后6小时内，肠道代谢物的产生也发生了改变，包括短链脂肪酸醋酸盐和丙酸盐的减少。换句话说，一些共生细菌可能已经进化出在急性免疫激活期间保持相对稳定，并通过增加应激耐受性来保护自己的策略。尽管在传染病和脓毒症期间，更复杂和多样化的人类微生物群落发生了广泛的变化，但微生物代谢物水平的变化可能在一定程度上是共生细菌对急性免疫激活反应的代谢输出变化的结果。

尽管这些发现（总结在图1中）揭示了脓毒症中肠道微生物群落变化的可能机制，但小鼠研究并没有完全复制人类脓毒症期间存在的条件，因此迫切需要将这些发现转化到人类身上，以进一步促进基于微生物新型疗法的开发。

在健康期间，肠道共生细菌和真菌（例如白色念珠菌）通过多种机制增强免疫细胞功能，例如产生可增强免疫细胞功能的短链脂肪酸(SCFA)(A)。肠道共生菌（如鼠乳杆菌）的丧失和潜在致病菌（如肺炎克雷伯菌）的肠道支配与新生儿血流感染和迟发性败血症的风险增加有关（B）。在脓毒症期间，肠道共生菌的丧失与机会性酵母菌的增殖相关，这可能导致侵袭性真菌疾病，以及与死亡风险增加相关的病原体过度生长(C)。GPCR，G蛋白偶联受体；SCFA，短链脂肪酸。

脓毒症时肠道其他原生微生物破坏的后果仍未知

除细菌外，人体