光遗传学技术在抑郁症神经环路研究中的应用与进展 .pdf

光遗传学技术在抑郁症神经环路研究中的应用与进展

【摘要】光遗传学技术是一种结合了光学和遗传学的细胞活性调控技术，目前在

神经科学中应用广泛。该技术可以特异性地调控抑郁动物模型的相关脑区及神经

环路，减缓或加重实验动物的抑郁样行为。光遗传学技术联合神经免检测、行

为学检测及脑成像技术等其他技术，可为阐明抑郁症的发病机制、研发新的抗抑

郁药及诊疗手段提供技术支持。本文主要简述光遗传学技术在腹侧被盖区、伏隔

核、前额叶皮质、海马、中缝背核等几个与抑郁症发生密切相关的脑区中的应用，

以期为光遗传学技术在抑郁症神经环路中的研究提供思路和方向。

【关键词】光遗传学技术；神经环路；抑郁症；神经调控

抑郁症是一种常见的精神疾病，其症状主要为情绪长期低落、思维迟缓、认

知障碍、失眠和快感缺失等，严重者可出现自杀的念头和行为［1］。近年来，随

着社会的快速发展，社会压力逐渐增大以及新冠情大爆发等原因，抑郁症的发

病率和患病人数逐年升高，疾病的社会经济负担不断加重［2-3］。由于抑郁症的

发病机制尚未明确，导致临床治疗效果不佳且易反复，找到抑郁症确切的发病机

制和开发新的治疗靶点就显得尤为重要。随着神经调控、离体脑片及在体脑成像

等一系列技术的迅速发展，抑郁症发病机制的研究有了新的进展。有研究表明，

抑郁症的发生是由相关脑区病变及神经环路功能异常所致［4］。光遗传学技术是

一种结合了光学和遗传学的细胞活性调控技术，可以在活体动物内快速精准地调

控某种特定类型的细胞活性［5］。光遗传学技术的出现使研究人员可以精准的操

控单个类型神经元的活性，极大的促进了各类精神类疾病的神经环路机制的研究

进展。在神经科学的研究中，光遗传学技术与行为学检测及众多神经检测技术的

联合应用，可为探索抑郁症确切的发病机制、研发新的抗抑郁药及临床治疗手段

提供技术支撑。本文在介绍光遗传学技术的基础上，梳理该技术在腹侧被盖区、

伏隔核、前额叶皮质、海马、中缝背核等几个与抑郁症发病密切相关的脑区中的

应用，并就该技术可能存在的局限性及发展潜力进行讨论，以期为光遗传学技术

在抑郁症神经环路的研究中提供可靠的思路和方向。

一、光遗传学技术介绍

1.光遗传学技术原理：光敏蛋白是一种在生物体内起到感光作用的蛋白质，

能够将光信号转导为细胞内的信号，从而使生物体对光做出反应，其广泛存在于

原核和真核生物中［6］。光遗传学技术的核心是对离子通道蛋白进行改造和刺激,

即利用病毒载体将光敏蛋白递送到靶向脑区内，待光敏蛋白表达在靶细胞的离子

通道蛋白后，该离子通道蛋白能被特定波长的光所调控，使细胞膜内外的离子流

动产生膜电位的变化，从而形成细胞膜上的去极化或超极化，以达到人为精准调

控细胞活性的目的。具体内容见图1。

图1光遗传学技术原理图

Fig.lPrinciplesofoptogenetictechnique

2.光遗传学研究中常用的光敏蛋白：光敏蛋白主要分为兴奋性光敏蛋白和

抑制性光敏蛋白2种类型［6］。在光遗传学研究中最常用的兴奋性光敏蛋白为2

型视紫红质通道蛋白(channelrhodopsin-2,ChR2)。它是一种可被光激活的阳

离子通道，主要允许钠离子和钾离子通过。ChR2在受到波长为460顷的蓝光照

射后会打开，使膜内外的阳离子产生流动，导致细胞膜产生去极化，从而激活神

经元。常用的抑制性光敏蛋白是盐细菌视紫红质(halorhodopsin,NpHR)。它

是一种可被光激活的氯离子泵，用波长为580顷黄光照射NpHR,可将膜外的氯

离子泵入膜内导致细胞膜产生超极化，从而抑制神经元［6］。具体内容见图2。

去极化恳极化

ChRs:视紫红质型光敏蛋白蛋白；NpHR：盐细菌视紫红质

图2光敏蛋白使用原理图

Fig.2Principlesofcommonlyusedlight-sensitiveproteins

随着科学技术的飞速发展，研究人员不拘泥于从自然界中寻找效果更好的光

敏蛋白，而是利用现代科学技术对已发现的光敏蛋白进行改造，以达到优化光遗

传学技术的目的。有研究人员利用定向分子进化技术对ChR2实施定点突变形成