期临床人体耐受性试验方案.docVIP

SFDA新药临床实验批件：XXXX号

XXXX注射液

Ⅰ期临床人体耐受性实验方案（供修改稿）

实验单位：XXXX

实验负责：XXXX

申办单位：XXXX

方案设计：郑青山，孙瑞元

版本日期XXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性实验方案

1研究背景

XXX注射液具有养血活血，益气通脉之功效；主治胸痹(冠心病心绞痛)心血瘀阻证，症见胸部刺痛，绞痛，固定不移，入夜更甚，时或心悸不宁，舌质暗紫脉沉弦；以及心肌梗塞、脑血栓及其后遗证、脑供血局限性。

1.1制备工艺、质量标准及稳定性概述

本方由XX和XXX两味中药组成，剂型设计为中药注射剂（输液），由于两者有效部位的结构与理化性质不同，故采用XX、XXX分别提取纯化再合并配液的工艺。在质量控制上采用HPLC和薄层扫描法定量分析XX素、原儿茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸为对照品测定了多糖含量，分析了氨基酸组分，严格控制并检测了制剂中的不溶性微粒、澄明度、蛋白质、鞣质、草酸盐、树脂、钾离子、重金属、砷盐、总固体、炽灼残渣的项目，用薄层法定性分析并鉴别了制剂中XX和XXX成分，并在此基础上制定了“XXX注射液质量标准”。XXX注射液样品常温考察三个月，各项指标均符合质量标准规定，说明本品具有良好的稳定性。

临床前药效学研究概述

XXX注射液可以改善心肌缺血；克制心率增快扩张外周血管、增强心功能；减少脑梗塞重量、脑含水量，大剂量减少脑毛细血管通透性；抗血小板聚集、减少血液黏度和纤维蛋白原、改善血液流变性等活血化瘀的作用；拮抗垂体后叶素的作用。

临床前毒理学研究概述

动物急性毒性实验表白：小鼠静脉注射的LD50为98。4g生药/kg；小鼠腹腔注射的LD50为128。7g生药/kg。

动物长期毒性研究结果表白：用含生药材8.1、16.2和32.4g/kg的剂量给SD大鼠连续腹腔注射XXX注射液六周，除大剂量组动物有活动减少、毛松乱、精神萎靡不振、腹泻、瘦弱等现象，未见其他明显毒性反映。XXX注射液用12.96、6.48和3.24g/kg的剂量给Beagle犬注射六周，经一般体征、心电图、体重、脏器系数、血液学检查、血液生化、病理组织学检查等观测和检测，并与同期的空白对照组比较，大剂量长期用药除少数犬有一定的不适，以及与本品的活血化瘀、抗血小板聚集及也许的增强免疫功能等药效作用有关的指标有明显正常改变外，未见明显毒性反映，提醒本品使用较为安全。

根据国家食品药品监督管理局XXXX号批文的规定，按照国家相关法规和伦理学规定，以及XXX注射液的组成、功能主治、药效学、毒理学研究资料，对XXX注射液进行Ⅰ期临床耐受性实验，并制定本方案。

2实验目的

选择健康人为受试者，从安全的初始剂量开始，观测人体对XXX注射液的耐受性，为制定本品的Ⅱ期临床实验给药方案，提供安全的剂量范围。

3受试者选择、排除与实验终止

3.1纳入标准

健康志愿者。

年龄在19～45岁，男女兼有。

体重在标准体重的±10%范围内[标准体重（kg）＝0.7×（身高cm－80）]。

心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围。

根据GCP规定，获取知情批准，志愿受试。

3.2排除标准

妊娠期、哺乳期妇女。

重要脏器有原发性疾病。

精神或躯体上的残疾患者。

怀疑或确有酒精、药物滥用病史。

根据研究者的判断，具有较低入组也许性（如体弱等）。

过敏体质，如对两种或以上药物或食物过敏史者；或已知对本药组分有过敏者。

实验前患有疾病（如失眠症），正在应用其他防止和治疗的药物者。

3.3终止实验标准

在剂量递增过程中出现了严重不良反映（危及生命，或影响正常的一般性工作和生活），虽未达成最大剂量，亦应终止实验。

如半数受试者出现轻度不良反映（如3/6，4/8），应终止实验。

在达成最大剂量时，虽未出现不良反映，亦应终止实验。

3.4退出标准

受试者依从性差，不能准时按量用药。

使用其他影响耐受性判断的药物或食物。

受试者不乐意继续进行临床实验，向主管医生提出退出者。

3.5剔除标准

不符合纳入标准

符合排除标准者

一次药未用者

无任何记录者

4实验设计与实行

4.1实验程序

为完毕本研究方案规定的各项规定，研究人员应遵照GCP及有关标准操作规程。

伦理委员会审定I期临床研究方案和知情批准书。

通过体检初选自愿受试者，然后进一步全面检查，合格者入选。

实验开始前，对合格入选的受试者签订知情批准书。

单次耐受性实验

累积性耐受性实验

数据录入与记录分析

总结分析

4.2单次给药耐受性实验设计

小鼠静注给药的LD50为98.4g/kg生药；大鼠长毒实验（iv，42天）出现毒性剂量为16.2g/kg生药；犬长毒实验（iv，42天）出现毒性的剂量为12.96