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白介素家族在慢性胰腺炎病程中的作用

【提要】白介素家族在慢性胰腺炎发病过程中起着重要作用。本文就IL-6、IL

-17、IL-33、IL-4、IL-13、IL-18、IL-10、IL-22及IL-15在慢性胰

腺炎形成中的促炎与抗炎机制进行综述，为临床上治疗胰腺炎和抗胰腺纤维化提

供新的靶点和思路。

【关键词】白细胞介素；慢性胰腺炎；病理生理；细胞因子

CP是由基因、境及其他多种因素引起的以胰腺纤维化和炎症反应为特征

的一种慢性进行性疾病［1］。针对CP发病机制的深入研究，发现其与炎症因子

的异常表达密切相关。白介素(interleukin,IL)是参与全身性炎症和免疫系

统调节的细胞因子，CP患者血清中可检测到多种IL家族成员的升高，但既往多

数是针对单一IL家族成员的探讨。为更好地了解IL在CP中促炎和抗炎、促纤

维化和抗纤维化的作用，本文对目前研究较为深入的IL家族成员进行综述，旨

在为CP治疗提供新的思路。

一、IL-6

IL-6由巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等释放，饮酒、内毒素血症、吸

烟等因素均可使IL-6的水平升高。IL-6与其受体结合构成经典信号通路和反

式信号传递通路，共同促进CP的发展［2］。IL-6/JAK/STAT信号通路在胰腺

星状细胞(pancreaticstellatecells,PSCs)的增殖和激活中起着重要的作

用，IL-6是信号传导转录激活因子3(sinaltransducerandactivatorof

transcription3,STAT3)重要的细胞活化因子，诱导STAT3磷酸化［3］，随

之激活PSCs并促进转化生长因子-Bl(transforminrowthfactor-Bl,

TGF-Bl)分泌。目前IL-6诱导TGF-B1产生的精确信号通路还有待进一步

阐明OTGF-81/Smad2/Smad3通路进一步促进PSCs的激活和胶原蛋白1的产生，

增强IL-6的表达和分泌，促进炎症的延续和放大［4］。IL-6对正常胰岛8

细胞具有细胞毒性，因此IL-6水平升高可能是CP合并糖尿病的预后指标［5］。

靶向IL-6/JAK/STAT信号通路是目前CP治疗热点，靶向解整合素-金属蛋白酶

17/IL-6转录信号［6］、JAK1/2抑制剂等在动物实验中均可显著减少炎症细胞

浸润，延缓胰腺纤维化［7］。但IL-6信号通路也是体内免疫稳定不可缺少的

反应，这种治疗策略可能降低机体正常免疫功能而带来更多隐患。针对IL-6

的生物药物(例如托珠单抗)临床经验表明，患者易出现中性粒细胞减少和感染

增加等不良反应［8］o

二、IL-17

IL-17可以激活NF-kB、丝裂原活化蛋白激酶(mitoen-activatedpr

oteinkinase,MAPK)等一系列信号通路［9］,其家族成员包括IL17A~17F细

胞因子［10］,其中IL-17A最早被发现。研究表明，IL-17A是CP患者特异

的免疫学标志物，可与其他类型AP、慢性腹痛等相区别［11］oIL-17A与PSC

s上的IL-17受体(IL-17R)结合，激活上述炎症信号通路，增强IL-6、TG

F-81等因子表达，促进细胞外基质生成。TGF-81、IL-6/STAT3信号通路可

诱导幼稚T细胞分化为辅助性T细胞17(Thelpercell17,TH17),促进Th

17增殖及IL-17分泌增加［12-13］oIL-17协同其他因子促进胰腺纤维化，

构成了一个正反馈回路。阻断IL-17或可能限制和(或)减缓CP纤维化进展。

有研究观察到缺乏干扰素基因刺激因子可加速小鼠CP病程进展，这与胰腺中IL

-17A+CD4+T细胞的增加有关，STING信号的激活通过调节Thl7在CP中发挥抗

纤维化作用［14］。研究发现，抑制转录因子Bach2可促进Thl7细胞极化和IL

-17过表达，从而加快CP进展［15］。针对IL-17的药物，上市的有司库奇

尤单抗和依奇珠单抗，主要用于银屑病、银屑病关节炎等治疗，尽管临床应用获

得了良好的疗效与安全性，但也有出现原有疾病炎症加重或新发炎症性疾病的个

案报道［16-17］,该类药物的长期安全性仍需进一步监测与研究。

三、IL-33