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Nature子刊重要发现：自闭症社交缺陷可以用一种HDAC抑制剂治疗，效果惊人！

原创2018-03-14订阅号APExBIO

导语

SHANK3

基因的缺陷与自闭症行为有关。近日，来自美国纽约州立大学布法罗分校的研究团

队发现用一种高效的I类组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂）罗米地辛（romidepsin）治疗

Shank3缺陷小鼠3天，可有效减轻Shank3缺陷小鼠的社交障碍，效果长达3周。研究结果

发表于《NatureNeuroscience》。

自闭症谱系障碍（ASD）一般被认为是一种大脑疾病，通常表现为沟通技巧和社

会互动中的重复行为和缺陷，因此自闭症小鼠模型的典型特征是具有社交性和重

复性行为缺陷，对于研究自闭症的病理生理机制和临床新药研究很关键。

SHANK3基因，编码谷氨酸能突触的突触后致密物中的主支架蛋白。SHANK3

的一个拷贝的缺失或功能丧失性突变占自闭症和智力障碍病例的0.5-2.0％。自闭

症的人类遗传学研究发现富集的突变位于SHANK3的C端区域（外显子21），

该区域包含肌动蛋白（和皮层蛋白）和mGluR（和荷马）的结合位点，在突触靶

向和Shank3复合体的突触后装配中起关键作用。很多研究发现具有Shank3缺

陷的小鼠模型显示不同程度的自闭症相关行为。

大规模的遗传学研究证实，自闭症相关基因与突触稳态、转录调控和染色质重塑

相关。基于这一点，该团队将目标放在表观遗传酶上，期望使基因表达正常化并

改善突触缺陷，从而有可能缓解自闭症社交缺陷。

一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构

松弛，转录因子和协同转录因子从而能与DNA结合位点进行特异性结合，激活

基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡。

HDACs使组蛋白更紧密地包裹DNA，通常通过浓缩染色质结构导致基因表达的

沉默，在认知过程中发挥重要作用，组蛋白乙酰化的改变和转录功能障碍与精神

障碍有关。然而，HDAC靶向药物在自闭症模型中的功效是未知的。在这里，该

团队发现了一种HDAC抑制剂，可以持久地减轻Shank3缺陷小鼠的社交缺陷。

Shank3缺陷小鼠的前额皮质中HDAC2发生上调，导致异常低水平的组蛋白乙酰

化。而用低剂量的罗米地辛（romidepsin，美国FDA批准的一种强效I类HDAC

抑制剂）进行短期治疗，可以长时间持续缓解小鼠的社交障碍。罗米地辛的有效

剂量是0.25mg/kg（即0.75mg/m2，每日一次，持续3天），相当于人类临

床抗癌剂量的5%左右（人类是14mg/m2，每周一次，持续3周）。罗米地辛

的这种作用是独特的，因为目前许多用于治疗精神病的药物，包括氟西汀、氯氮

平、丙戊酸、利培酮和阿立哌唑，均不能持久地改善Shank3模型中的社交缺陷。

罗米地辛最有效的治疗时间是青春期，这是社交和沟通技巧的关键发展阶段。在

年轻（5-6周）的Shank3缺陷小鼠中单次施用罗米地辛的效果很好，而对于成

年期小鼠效果不佳。

图对小鼠进行自闭症行为学测试（三室社交偏好测试）。在社交（Soc）和非社交（NS）刺激呈现

期间，罗米地辛处理的Shank3+/ΔC小鼠花费更多时间探索社交刺激，而对WT小鼠无影响。

该项研究解决的一个关键问题是Shank3缺陷模型中表观遗传畸变的分子机制。

Shank3的缺陷诱导突触处β-catenin的核易位。HDAC2转录在Shank3缺陷小

鼠中上调，这与在含TCF-LEF结合元件的HDAC2启动子区域处增加的β-catenin

富集相关。过表达β-catenin导致HDAC2转录的上调，敲低β-catenin导致HDAC2

转录减少，更加说明HDAC2是β-catenin