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附录4无菌脂质体制剂GMP实施案例

1脂质体制剂

1.1脂质体定义及特点

脂质体（Liposome)系指药物被类脂双分子层包封成的微小襄泡。一般而言，

水溶性药物常常包含在水性隔室中，亲脂性药物则包含在脂质体的脂质双分子层

中。脂质体有单室与多室之分。小单室脂质体的粒径一般在20〜80nm之间，大单室

脂质体的粒径在0.1〜ljim之间，多室脂质体的粒径在1〜如m之间。多囊脂质体是一

种由许多非同心腔室构成、具有更大粒径和包封积的药物储库型脂质体，粒径在

1〜lOOpm之间。一些脂质纳米颗粒产品，如mRNA疫苗，并不符合脂质体的微特

征，但制备工艺具有诸多相似之处，可参考脂质体制剂进行管理。作为药物递送载

体脂质体有以下五方面特点：①靶向性；②长效作用；③降低药物的毒性；④保护

被包封药物，提高药物稳定性；⑤高细胞亲和性和组织相容性。

1.2脂质体制备工艺（含生产工艺设计）

脂质体的生产工艺设计要考虑药物的化学结构特点、产品特性、药物对各物理

因素（光、温度、水分、氧气、pH等）的稳定性及无菌等多方面因素。通常根据药

物载入脂质体方式不同，制备工艺主要被分为被动载药与主动载药，以及主动与被

动载药技术联合使用。

被动载药是指脂质体形成和药物的装载在同一步骤完成的制备工艺。被动载药

脂质体制备工艺又可分为药物载人脂质体磷脂膜中和药物载人脂质体内水相中两种

工艺。采用药物载人脂质体磷脂膜工艺生产的脂质体，脂质体药物包封率及载药fit

主要与药物自身的logP及处方中磷脂组成有关。采用药物载人脂质体内水相生产的

脂质体，脂质体药物的包封率及载药ffl：主要与内水相组成、载药原理、脂质体大小

等因素有关。常用的被动载药工艺分类包括：以干燥脂膜、脂粉为蕋础的制备工艺，

以乳剂为基础的制备工艺，以混合胶团为蕋础的制备工艺，以乙醇、磷脂、水三相

混合物为基础的制备工艺等。

药物载入脂质体憐fl旨膜的被动载药工艺过程通常包括以下几点。

•磷脂与药物的混合物（混合溶液）制备。

•脂质体制备及粒径调整（药物同时装载)。

•过滤除菌或全程无菌操作。

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无菌制剂

•灌装。

•冻干(备选)。

药物载入脂质体内水相的被动载药工艺过程通常包括以下几点。

•分别制备磷脂及药物溶液。

•脂质体制备及粒径调整（药物同时装载)。

•去除未包封的药物（备选)。

•过滤除菌或无菌操作。

•灌装。

•冻干（备选)。

主动载药是指先形成空白脂质体，再借助特定的梯度来实现药物的装载的制备

工艺。主动载药工艺对药物的性质有较严格的要求，需要药物在生理pH值附近有可

以借力的基团，具有合适的油水分布系数，为弱酸或者弱碱，并且与脂质体内相缓

冲液可以形成较稳定的复合物或者沉淀。常用的载药梯度有pH梯度、硫酸铵梯度、

醋酸钙梯度、磷酸盐梯度、乙