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答患者联名信：我能入组噬菌体治疗吗？

上海噬菌体与耐药研究所

ShanghaiInstituteofPhage

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题记

2021年4月15日，上海噬菌体与耐药研究所收到49名患者的联

名信，这些患者均未能参与噬菌体治疗临床试验，对入组流程提出关

切。上海噬菌体与耐药研究所公众号在4月18日发布了联名信：患者

求助噬菌体治疗的渴望，引起了噬菌体所内部、同行和患者间的热议。

为了反馈公众关切，本文将详述噬菌体治疗临床试验的入组条件和流

程，思考噬菌体治疗的适应症和应用瓶颈，以期抛砖引玉，打开噬菌

体治疗发展方向的讨论。

1.什么是噬菌体治疗？

噬菌体治疗是指利用噬菌体治疗细菌感染引起的疾病。噬菌体是

细菌的病毒，噬菌体感染细菌后主要有两种策略：一种是整合到细菌

内与细菌共生（或者叫寄生），另一种会在宿主细菌中大量增殖、裂

解宿主细胞、释放子代噬菌体去感染其他细菌，后者为裂解性噬菌体，

可用来治疗细菌性疾病。在抗生素发现之前，噬菌体治疗曾经风靡

时，但随着广谱杀菌抗生素的普及，特异性杀菌的噬菌体治疗逐渐丧

失了市场。如今，随着细菌对抗生素耐药的日益严峻，噬菌体治疗又

重新回到人们的视野。

2.什么样的细菌感染需要噬菌体治疗？

细菌感染常引起感冒、咳嗽等症状。多数轻度感染患者依靠自身

免疫力不用吃药便能自愈；有些在医生指导下选择合适的抗生素治疗

后能够很快痊愈；而有些患者则可能发展为严重的急性感染病或长期

的慢性感染病，抗生素使用的级别、剂量和频率会随之加大；若病原

细菌为对抗生素广泛耐药的超级细菌，则需要使用被称为“最后防线”

的高级别抗生素，如碳青霉烯类XX培南、三/四代头孢菌素、甲氧西

林、万古霉素、替加环素和多粘菌素等，这些抗生素不但存在一些已

知的副作用（如同时杀灭肠道有益菌群、毒副作用），还会进一步筛

选出耐药性更强的超级细菌；如果“最后防线”抗生素仍无法奏效，

噬菌体治疗可能就成为为数不多的“非常规”治疗手段。目前，噬菌

体治疗主要针对最后两种情况。

3.噬菌体治疗能取代抗生素治疗吗？

当前，噬菌体治疗是抗生素治疗的补充（如与抗生素合用）和替

代（当无敏感抗生素可用时）疗法，还不具备取代抗生素治疗的条件。

噬菌体作为地球上最丰富的生命体，有数量多、易发现、特异杀

菌且对人体和正常菌群影响小、杀菌时自我增殖等优点，噬菌体治疗

是目前抗生素耐药背景下有重要潜力的精准疗法之一。但噬菌体治疗

也面临许多待突破的瓶颈，其中最主要的是噬菌体杀菌具有特异性。

从进化角度，裂解力强的噬菌体宿主谱倾向于更窄，宿主谱广的噬菌

体倾向于裂解力一般。因此，单个的天然噬菌体难以达到广谱又高效

的杀菌，一般需要噬菌体鸡尾酒组合或合并抗生素来进行弥补。截至

目前，噬菌体治疗有效性在较大规模的对照试验中仍不显著（与对照

抗生素治疗无显著优越性），而在预先从患者感染灶分离病原菌进行

体外筛选和裂解验证的案例报告中更容易获得成功。说明当前阶段噬

菌体仍属于较窄谱的抗菌药，能够达到广谱杀菌的噬菌体鸡尾酒还有

待于进一步开发。噬菌体治疗的另一瓶颈是筛选难，虽然自然界存在

大量的噬菌体，但并非每种噬菌体都是裂解性噬菌体，同一噬菌体对

不同细菌株的裂解效力也不同。有些病原菌如幽门螺旋杆菌等至今未

发现其裂解性噬菌体；一些细菌由于繁殖慢（如分枝杆菌）、生长条

件苛刻（如厌氧菌）、或生物安全等级高（如鼠疫杆菌）等原因，分

离裂解性噬菌体也面临困难。因此，目前大多数团队的噬菌体库所靶

向的病原细菌种类和覆盖度是有限的。

此外，噬菌体治疗还面临人力、物料、疗程管控等成本高昂的局

限，在研究者发起的临床试验阶段难以开展大范围的噬菌体治疗。以

海噬菌体与耐药研究所（噬菌体所）和美国AdaptivePhage

Therapeutics公司为例，前者从2018年1月至2021年3月底共治

疗41位患者；后者至2021年3月12号仅为40位患者提供了治疗用

噬菌体(/science/case-studies/）。因此，

噬菌体治疗短时间内无法达到抗生素治疗的普及性和普适性。

4.入组噬菌体治疗临床试验需要哪些条件？

目前，噬菌体治疗仍处于临床试验阶段，因此需到获得噬菌体治

疗伦理审批许可的医院进行。从2018年开始，噬菌体所在上海市公共

卫生临床