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JAK抑制剂临床用药指引

（广东省药学会2022年11月30日发布）

免疫介导炎症性疾病（Immune-mediatedinflammatorydisease,IMID）领域在过去20年取得了飞速的发展，IMID发病机制中大量细胞因子的发现，为开发IMID生物制剂奠定了基础。针对细胞外因子的生物剂已取得实质性临床进展，为满足更高的临床需求，细胞内因子及其受体的靶向制剂也逐渐被开发。近年来JAK抑制剂（JanusKinaseInhibitor,JAKi）通过作用于JAK激酶和信号转导与激活转录（signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT）信号参与了多种免疫疾病的临床治疗，如特应性皮炎、类风湿关节炎、炎症性肠病以及骨髓增生性肿瘤等。

JAKi药物上市时间相对较短，且不同JAKi各自获批时间与获批的治疗领域/适应证有很大不同，我国已批准了5个JAKi用于IMID的治疗，包括芦可替尼（ruxolitinib）、托法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）和阿布昔替尼（abrocitinib）。与生物制剂不同，JAKi作为化学合成药物，通过在靶细胞内部，作用于细胞因子受体尾部的JAK激酶而发挥作用。JAKi实现了多种传统疗法不能达到的疗效，但同时也存在潜在安全性和局限性。因此我们根据临床权威指南和国内外说明书内容撰写了本用药指引，详细介绍了JAKi的作用机制，国内上市5种JAKi的适应证、药代动力学特征、用法用量、用药监护以及安全性监测，便于临床药师掌握其药学相关特征和现有临床证据，更好地服务于临床药学监护。

JAK概述

1.1JAK-STAT通路

JAK激酶（JanusKinase）是细胞因子受体胞内结构衔接的信号分子家族，属于非受体类的酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。JAK家族参与了多个细胞因子受体的胞内信号传导，传导途径为JAK-STAT途径：1）当细胞因子与其同源受体结合后，位于胞内受体尾部的JAK在ATP结合的作用下磷酸化；2）进而对进驻的STAT蛋白启动磷酸化。3）完成磷酸化的STAT相互聚合形成二聚体并进一步转移至细胞核，4）与特定DNA结合位点相结合，5）调节基因转录并改变细胞功能ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2-4]。

1.2作用机制

白细胞介素、干扰素、红细胞生成素、促血小板生成素、巨噬细胞集落刺激因子以及胸腺基质淋巴细胞生成素在内的多种细胞因子与相应受体结合后启动JAK-STAT通路。上述细胞因子及信号通路在人体固有免疫和适应性免疫过程中发挥着重要作用，如：免疫细胞的分化与成熟、体液免疫调节、免疫屏障功能调节、参与造血及调节髓样细胞分化等；但当信号水平失衡，则往往造成特定免疫细胞的过度分化、增殖乃至凋亡抵抗，释放过高水平的细胞因子并造成不同部位的炎性反应，进而表现为临床上多种自身免疫介导的炎症性疾病，包括血液肿瘤、风湿免疫疾病、皮肤及胃肠疾病ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。因此，抑制或阻断JAK-STAT信号通路成为目前靶向治疗IMID的重要方向。

不同的细胞因子与特定的受体亚基结合后导致特异性的JAK途径激活，产生不同生物学效应。JAK1在细胞因子信号转导中具有较为广泛的作用。造血生长因子JAK2结合，JAK2功能获得性突变后可引起血液系统疾病，如JAK2V617F突变可引起真红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化。JAK3仅与γ共链相关联，并介导白介素IL-2、IL-4、IL-7、IL-15和IL-21的信号传导。具体细胞因子激活JAK途径并产生不同的生物学效应如图1ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]：

图1激活JAK家族的细胞因子及相关生物学功能ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]

JAKi药物概览

2.1国内外上市情况

表1在我国上市的JAKi国内外适应证获批情况

药品通用名

国际首个适应证获批时间

国际获批适应证（FDA、EMA）

原研厂家

规格

中国首个适应证获批时间

中国获批适应证

托法替布ADDINEN.CITEEndNoteCiteRecNum57/RecNumDisplayTextstyleface=superscript[6,7]/style/DisplayTextrecordrec-number57/rec-numberforeign-k