药物代谢研究在新药开发中的作用.pdfVIP

*,李..燕,卢业竑1

(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京100050;

1美国新泽西州立大学药学院肿瘤研究室,新泽西州,美国)....新

药研究的过程一般可分为药物设计和新药开发两个阶段。药物设计包

括:(1)针对某一特定治疗靶点设计先导化合物,(2)根据先导化合物

的药理、毒理及代谢等特性进行结构改造以获得新的候选物;在药物

开发阶段主要对候选物进行药效及毒性评估。药物代谢研究在这两个

阶段都发挥着重要作用。在新药设计阶段,可针对先导化合物代谢过快

或生成毒性代谢物的特性进行结构改造以获得安全稳定的候选物,使之

有更大的开发价值,也可合成有效代谢物或模拟有效代谢物的结构以获

得新的候选物;而在新药开发阶段,利用各种体外模型对候选物的代谢

特性(如药酶诱导、抑制,参与代谢的药酶种类,活性代谢物的生成等)

可进行高通量筛选,以便在研究开发早期确定药物是否有继续开发的价

值,并可用实验动物进行体内代谢研究,以推断药物在人体内的生物转

化模式。美国最近一项报告指出,药物研究过程中只有10%的新药候

选物可进入市场[1],而大约40%的药物是由于无体内活性或药代动

力学参数不佳而遭淘汰。因此,在药物设计及新药开发早期进行药物代

谢研究将有助于获得安全、有效的治疗药物,降低候选药物的淘汰率。

本文从新药设计、临床前及临床研究、药物不良反应3方面阐述药物

代谢在新药开发中的重要性。

药物代谢研究与新药设计

许多体外高活性的化合物由于其不良的药代动力学参数在体内无

效(如药物代谢速度过快导致药物作用时间过短或吸收不良),或由于

活性代谢物产生毒性而失去开发价值。因此,合理的药物设计应考虑

到药物代谢途径及相关代谢特征,找出先导化合物的代谢..hot..spot,

对其结构进行改造,降低毒性或增加代谢稳定性[2]。

收稿日期:1999..04..20*Tel:(010)Fax:(010)

1..对先导药物进行化学改造,改善药理作用,降低毒性

通过对先导化合物进行结构改造,可使获得的新药候选物按照已知

的代谢途径失活或不代谢而由原形排出体外,提高药物的安全性,也可

防止药物失活,增加药效。

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1.1..在体内不代谢或仅经水解酶代谢的药物设计..对先导药物进

行结构改造可得到在体内不代谢或仅经水解酶代谢的候选物。由于这

类药物可不经P450酶系统进行生物转化,避免了活性代谢物的产生而

降低了药物毒性[2]。如目前临床使用的骨吸收抑制剂双磷酸盐

(bisphosphonates)是由焦磷酸盐经结构改造获得的。焦磷酸盐在体

外可与磷酸钙牢固结合,抑制磷酸钙晶体的生成和溶解,但由于焦磷酸

在体内到达病变位置前已被水解,因此体内无抑制骨吸收作用。对焦磷

酸进行结构改造时发现当以P-C-P键代替焦磷酸的P-O-P键时可得

到双磷酸盐,它与焦磷酸有相似的活性,但在动物或人体内都不经代谢,

唯一的消除途径是肾排泄[3]。又如remifentanil(商品名Ultiva),一

个新开发的短效阿片受体激动剂,其结构是一种甲基酯。约90%以

上的药物在体内经酯酶水解代谢为无活性的酸性代谢物经尿液排出

[4]。通常,这类药物都非常安全,无显著的系统毒性,在新药设计中很

受欢迎。但由于药物代谢酶种类繁多,作用底物广泛,因此这类化合物

很难得到,迄今仅有有限几例可供参考。1.2..对药物分子进行结构修

饰,防止其失活..大部分药物进入体内经转化后活力减弱甚至消失。若

对药物分子进行化学修饰防止其快速失活,则可增加药物的作用。如

临床常用的6..巯基嘌呤(6..mercapto