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药物代谢的计算机模拟(Modelingof

DrugMetabolism)

药物从体内消除(elimination)主要有两种方式，即代谢(metabolism)和排泄

(excretion)。代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。药物的代谢反应大致

可以分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)和结合

(conjugation)四种类型，氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢，结合反应为Ⅱ相代谢。

有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢。

肝脏代谢(HepaticMetabolism)

肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式（图

1）。肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，其中以P450酶最为重要。

P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族，根据氨基酸的排序的雷同

性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。在人体

中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、

CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5（图2）。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动

物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。多态性(polymorphisms)是

P450酶的一个重要特征，是导致药物反应的个体差异的一个重要原因。所谓的

多态性，是指同一种属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差异。量高的

个体代谢速度就快，称为快代谢型(extensivemetabolizer)；量低的个体代谢

速度就慢，称为慢代谢型(poormetabolizer)。人体内许多P450酶表现出多态

性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。另外，P450酶具有可诱导和

可抑制性。也就是说，P450酶的量和活性会受到药物（或其他外源物）的影响，

可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。

肠壁代谢(IntestinalMetabolism,GutMetabolism)

近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢，从而导致药物的生物

利用度降低，这种肠道的首关效应已引起相当重视。肠道内壁的上皮细胞从绒毛

(villi)的低端移动到顶端后脱落，这个过程中上皮细胞逐渐成熟，整个过程大

约需要两三天时间（图3）。肠壁中药物代谢酶主要分布于成熟的上皮细胞内，

其中绒毛尖端活性最强。目前已经在肠壁中发现许多种类的代谢酶，如CYP26、

CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等,其中以CYP3A4的含量最高(ref1)。许

多临床常用的药物为CYP3A的底物，可以在肠壁内代谢。肠壁代谢是造成许多药

物口服生物利用度偏低的重要原因之一。

代谢模型(ModelingSimulation)

常见的体外代谢试验采用肝细胞(hepatocytes)、肝切片(liverslices)、肝微

粒体(livermicrosomes)和组合酶(recombinantenzymes)。这些酶的系统各有

其优点和缺点，比如说肝细胞具有完整的细胞结构，比其他系统更能代表体内的

代谢，但是新鲜的肝细胞往往比较难得到；组合酶比较容易得到和保存，但是不

同批的酶的含量和活性往往会不同，得到的代谢数据不一定能反映体内的代谢。

应用体外代谢数据及代谢模型，可以模拟和预测药物的肝脏代谢和肠壁代谢。使

用外推法可将体外代谢数据转换成肝的内在清除率(intrinsicclearance)（图

4）。代谢模型如well-stirredmodel(ref2)可将内在清除率转换成清除率。

所谓的well-stirredmodel，是把肝作为一个房室，即假设药物在肝脏内是均

匀分布的。文献中有其他代谢模型的报道，如parallel-tubemodel，dispersion

model等。相比之下，well-stirred