化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析专家讲座.pptx

;一.概述;(一)原料药概念;;(二)国内外原料药注册管理方式;;;;;;国内原料药药学资料要求;国外(欧美、加拿大等)---;DMF资料要求;药品主控文件内容

I类活性原料药（公开和保密部分）;药品主文件内容

I类活性原料药（公开和保密部分）;

DMF公开部分

生产方法概要;DMF保密部分

生产方法详细描述;DMF保密部分

发酵工艺;DMF保密部分

植物提取;

结构解析及确证;

理化性质;杂质研究;原料药质量控制;;无菌API其它要求;药品主控资料

统计资料;加拿大卫生部DMF系统优势;药品主控文件

主要不足;;COS/CEP资料要求;－杂质

－溶剂

－两批产品质检汇报

－其它技术要求（粒度、晶型等）

－无菌、细菌内毒素（热原）

－稳定性（明确使用期、包装材料及贮存条件）

·COS证书附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）程度;COS/CEP资料特点;;CTD背景介绍;;总目录;编号系统;申请文件组成;;模块2部分;编号系统:M2;;模块3部分;模块M3;模块4部分;模块5部分;;重点专注之一:原料药质量研究综述;重点专注之二:原料药质量研究;;;;对于微生物发酵产品应提供以下信息:;;;对于微生物发酵产品还应提供以下信息:;;;;;;;;;我国实施审批制度问题;建立我国DMF制度目标;我国药品DMF制度构想;我国药品DMF制度基本内容;中国药品注册通用技术文件;相关事项通知:;化学药品CTD格式申报资料撰写要求;CTD申报资料特点;;;各资料基本要求:

综述资料

应系统全方面、重点突出，综述所作研究工作,证实药品质量确实是稳定、可控

申报资料

为综述资料提供充分文件与试验依据，包含详细文件复印件及其译文、试验实施过程及数据、图表与照片等

;综述中关键点（1）;综述中关键点（2）;申报资料关键点（1）;申报资料关键点（2）;二.原料药制备工艺研究

主要内容及评价关键点;

确定目标化合物

设计合成路线

制备目标化合物

结构确证

工艺优化

中试放大研究、工业化生产;1.确定目标化合物;2.设计合成路线;3.制备目标化合物;4.结构确证;5.工艺优化;6.中试放大研究、工业化生产;需关注重点问题;

关注之一:

合成路线选择与设计

要有依据

强调：合理性;新化学实体;结构已知药品;

实例.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）

;;;;实例2.头孢类△3异构体;头孢吡肟合成过程中产生△3异构体

可能机制;产生△3异构体路径---;;;关注之二:

起始原料、试剂和有机溶剂

要有标准

强调：规范性;(1)起始原料普通要求;;;;FDA在评价起始原料合理性时会考查

以下几个方面内容：;起始原料选择依据;;不含有“巨大非药用市场”起始原料

选择标准;;;;;问答式审评体系实施目标;原料药CMC信息;生产信息;;实例1.采取不稳定,易降解

起始原料;;;;国内10家生产7-ACA原料企业

制订7-ACA内控质量标准;实例2.采取毒性较大起始原料;;实例3.采取特殊起始原料;;;实例4.采取专用中间体为起始原料

;美国FDA要求;化学药品原料药制备技术指导标准;;;;对原料药合成路线长短

相关要求;;;加拿大卫生部治疗产品局药学

评价司要求----;申报资料中作为合成用起始原料

应满足以下要求：;;;《化学药品技术标准》要求---;;例1.帕米膦酸二钠;;例2.酒石酸长春瑞滨;;例3.盐酸多塞平;;;实例5:采取手性化合物为起始原料;例.维库溴铵;;;;;;（2）溶剂、试剂选择标准:;（3）内控标准制订

;内控标准应重点考虑以下几个方面

;;;（1）对关键中间体质量控制

;FDA对于主要中间体归纳;加拿大卫生部药品科学局对关键

中间体控制要求;API主要特征;API:合成及解析;API：基于ICH指导标准杂质;

API：临床批次中杂质程度;例.恩替卡韦;;;;（2）对工艺条件和工艺参数选择、优化和控制

;工艺流程图

生产过程描述

过程控制方法

;工艺流程图;;过程控制方法;(3)杂质分析与控制;;实例1;重点关注:杂质引入路径及存在形式;;;;;;;保留过程中降解产物之二;保留过程中降解产物之三;;英国药典头孢克洛中存在杂质及其结构

;实例2;;关注之一:工艺杂质分析;;

;;关注之二:降解产物分析;;落脚点:加强制备全过程控制;;;生化药品工艺研究中应注意

问题;;实例：多组分生化药--依诺肝素钠;增加:起始原料起源和质量控制;强化:工艺过程研究和优化

;;;重视:质量控制和管理;;;;;;微生物起源化学药品工艺研究中应注意问题;;;实例1:XX链霉菌菌