北京大学药理学人工合成抗菌药专家讲座.pptx

第四十三章人工合成抗菌药

SynthesizedAntibacterialAgents

;内容提要;教学基本要求;第一节喹诺酮类药品;【分类】

第一代萘啶酸现已极少使用

第二代吡哌酸仅限于治疗泌尿道和肠道感染

第三代氟喹诺酮类惯用抗菌药;【构效关系】

特点:

(1)C-6引入氟同时C-7引入哌嗪基，药品与DNA盘旋酶

亲和力和抗菌活性提升，抗菌谱扩大，药代学改

善。

(2)N-1深入引入环丙基，更增强了对革兰阳性菌、

衣原体、支原体杀灭作用，如莫西沙星。

(3)C-6脱去氟，C-8引入二氟甲基对革兰阴性菌、阳性

菌、厌氧菌、支原体、衣原体均含有与莫西沙星类

似活性和药代学特征，同时毒性更低，如佳诺沙

星。;【抗菌作用机制】

DNA盘旋酶必须不停地与DNA正超螺旋部位前、后两条双螺旋片段结合，酶A亚基经过其切口活性将正超螺旋部位后侧双股DNA切断并形成切口；B亚基使前侧双股DNA经切口后移；A亚基再经过其封口活性将此切口封闭，最终使正超螺旋变为负超螺旋，转录或复制过程得以继续。

DNA盘旋酶A亚基是喹诺酮类药品作用靶点，经过形成DNA盘旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制DNA盘旋酶切口活性和封口活性，妨碍细菌DNA复制而到达杀菌作用。;第一节喹诺酮类药品;【氟喹酮类药品共同特征】

(1)抗菌谱氟喹诺酮属广谱杀菌药，对革兰阴性菌、阳性菌、

结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作

用。

(2)耐药性与其它类别抗菌药之间无交叉耐药。

(3)体内过程口服吸收良好，体内分布广，组织中药品浓度高。

氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上以原

形经肾脏排出。

(4)临床应用主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、

骨、关节、皮肤、软组织感染。

(5)不良反应胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光敏反应、软骨

损害、心脏毒性、跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏

反应。;二、各种喹诺酮类药品特点;洛美沙星对革兰阴性菌、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌抗

??活性与氧氟沙星相同，对多数厌氧菌抗菌活性低于氧氟

沙星。可使裸鼠皮肤发生癌变。

司帕沙星消除t1/2超出16h。对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝

杆菌、衣原体和支原体抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星；

对军团菌和革兰阴性菌抗菌活性与氧氟沙星相近。易产生

光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。

莫西沙星对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原

体和支原体含有很强抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、

左氧氟沙星和司帕沙星。对大多数革兰阴性菌作用与诺氟

沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。

加替沙星对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原

体和支原体抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性

菌作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退

出美国市场。;磺胺药是对氨基苯磺酰胺衍生物，属人工合成广谱抑菌药；分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。

【分类】

1.肠道易吸收类

短效类SIZ

中效类SD、SMZ

长期有效类SMD、SMM

2.肠道难吸收类SG、PST、SST

3.外用类SA、SD-Ag、SML;【抗菌谱】

1.对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良

好抗菌活性。

2.对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢

子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。

3.对支原体、立克次体和螺旋体无效，

甚至可促进立克次体生长。

4.磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假

单胞菌有效。;【作用机制】

磺胺药化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相同，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质合成，抑制细菌生长繁殖

;第二节磺胺类药品;【体内过程】

肠道易吸收类药品体内分布广泛，血浆蛋白结合率为25%～95%。磺胺药主要在肝脏代谢为无活性乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。

磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物溶解度低于原形药品。

肠道难吸收类药品必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。;【临床应用】

1.流行性脑脊髓膜炎SD血浆蛋白结合