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KRAS基因突变及靶向药物的研究进展

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirstenratsarcomaviraloncogene，KRAS）突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一，会导致KRAS的持续活化，进而促使细胞增殖癌变。多年来针对KRAS基因突变的靶向药物一直是研究的热点，但至今仍未能研发出有效针对KRAS基因突变的临床药物。目前靶向KRAS的研究主要通过直接抑制突变的KRAS基因、改变膜定位、靶向KRAS效应信号通路及抑制KRAS突变协同致死基因等机制。本文即对KRAS基因突变肿瘤靶向治疗药物的研究进展进行简要综述。

RAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有GTP水解酶活性，当其与GDP结合时，处于非激活状态(关)，而与GTP结合时被活化(开)。鸟嘌呤核苷酸转换因子(guaninenucleotideexchangefactors,GEFs)促进GTP与RAS结合，继而激活多条信号通路，如RAF-MEK-ERK,PI3K-AKT-mTOR和Ral-GDS等，调节肿瘤的生长、增殖、分化、和凋亡等生命过程。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirstenratsarcomaviraloncogene,KRAS)是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。KRAS一旦发生突变，就会丧失GTP水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。KRAS在胰腺导管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC)中的突变率最高，达97%，其次为结直肠癌、多发性骨髓瘤和肺癌，分别为52%、42%和32%[1]。KRAS基因突变的最常见方式是点突变，常见的突变形式有KRAS-G12D突变(41%)、KRAS-G12V(28%)和KRAS-G12C(14%)突变[2]。在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)中，最常见的是G12C点突变[3]。研究人员一直在寻找能够干扰KRAS与GTP结合的药物，以阻断突变型KRAS基因的致癌作用，但由于KRAS蛋白结构的特殊性，至今为止，临床上尚无有效治疗KRAS突变肿瘤的药物。目前靶向KRAS基因突变的机制主要有直接抑制突变的KRAS、靶向KRAS下游信号通路中的各种效应因子、抑制KRAS突变协同致死基因等。本文对近年来靶向KRAS基因突变肿瘤的药物治疗研究进展作一简要综述。

直接抑制突变的KRAS

KRASG12C抑制剂对于直接的KRAS抑制剂，最初的研究尝试通过竞争性抑制GTP与KRAS结合来抑制KRAS活性，但相较于GDP，GTP在细胞内浓度更高，GTP与KRAS的结合能力更强，且KRAS蛋白的结构相对平滑，缺少能够与小分子抑制剂结合的深“口袋”，使得直接抑制KRAS基因在临床上有困难。近年来，随着新结合位点的发现及抑制剂的优化，直接的KRAS抑制剂得到发展。Ostrem等[4]发现了KRASG12C的不可逆变构抑制剂，该化合物直接与KRAS上的变构口袋S-ⅡP(switch-Ⅱpocket)结合，逆转KRASG12C对GDP和GTP的亲和性，使得KRASG12C更易与GDP结合，促使KRAS失活。Lim等[5]报道了另一种KRASG12C抑制剂SML-10-70-1，它是一种具有细胞渗透性的前药，能够在不影响正常KRAS的情况下，与KRAS基因的鸟苷酸结合位点结合，使KRAS基因处于失活状态。等位基因特异性靶向化合物ARS-853是一种新型强效抑制剂，能够特异性靶向KRAS-G12C的结合口袋及交换口袋，与GEFs竞争结合KRASG12C-GDP，使KRASG12C一直处于与GDP结合状态，显著减少KRAS-GTP，抑制KRAS与下游信号分子的相互作用[6-7]。虽然这些化合物能够在体外抑制突变的KRAS肿瘤，但其在体内能否发挥作用仍然未知。Janes等[8]的研究表明，化合物ARS-1620在体内也可靶向抑制KRASG12C，且具有高效能和高选择性，表现出新一代KRASG12C特异性抑制剂的治疗潜力。进一步研究显示，KRAS直接抑制剂的效能可能受内源性耐药的影响[9]，与其他药物联合应用可提高其效能。ARS-1620的耐药机制包括有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路的激活及诱导PI3K-AKT通路失活的功能丧失，故在ARS-1620耐药的体内和体外模型中，联用ARS1620与PI3K抑制剂可有效预防耐药[10]。

AMG510是首个进入临床试验(NC的KRASG12C口服抑制剂，其与KRAS-GDP结合的效能为ARS1620的10倍。C