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创新审查临床要求及进展

发布时间：2018-11-08

2018-11-7CMDE中国器审）

随着辅助生殖技术临床开展规模的日益扩大，以及细胞及分子遗

传学诊断技术的快速发展，胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation

geneticdiagnosis，PGD）和植入前遗传学筛查（preimplantation

geneticscreening，PGS）技术迎来了快速的增长和发展。

在产品方面，用于辅助生殖筛查的产品首次进行注册申报，目前

已有5家企业的PGS产品进入创新审查通道，几家临床预期用途及方

法原理相似，均为高通量测序法（NGS）原理的PGS产品。我部在2017

年初针对该类产品，经专家会讨论制定了临床试验相关问题的审评要

求供申请人参考。

一、受试者的入组标准

该产品预期用途定位为“用于定性检测试管婴儿（invitro

fertilization，IVF）过程中体外培养胚胎的囊胚期滋养层细胞（或

其他声称的发育时期）的脱氧核糖核酸（DNA）,分析胚胎染色体是否

存在非整倍体异常，辅助临床医生选择染色体正常的胚胎进行植

入。”适用人群为：

1.女性年龄35岁及以上进行试管婴儿的患者；

2.三次以上的试管婴儿植入失败者；

3.三次以上自然流产患者；

4.生育过染色体异常患儿的夫妇。

临床试验中受试者的入组标准应与产品说明书中适用人群一致。

二、临床试验方法

1.样本类型：

临床试验中样本类型应为活检样本。如申报产品可适用于胚胎不

同发育时期样本的检测，应针对不同发育时期的样本分别进行临床试

验。

2.样本量：

临床试验应以前瞻性研究为主，对于前瞻性研究中不能满足要求

的可采用回顾性研究补足样本量，具体要求如下:

前瞻性研究：按照上述受试者的入组标准，选择至少1000对夫

妻，每对夫妻须取两个以上胚胎。对于申报产品检测结果为阴性，且

需要经过确认方法检测的胚胎例数不应低于500例；对于申报产品检

测结果为阳性，且需要经过确认方法检测的胚胎例数不应低于500

例。检测结果为阳性的样本中，针对每对染色体非整倍体的异常应至

少有一例检出。

回顾性研究：当前瞻性研究每对染色体非整倍体的异常例数不足

20例时，可用回顾性样本补足。

如产品声称可检出嵌合样本，则临床试验中前瞻性研究中应有嵌

合样本检出，且前瞻性研究与回顾性研究合并统计，嵌合样本例数应

不低于20例。

申请人应根据自身产品情况，在满足上述要求的条件下确定临床

试验需要的具体样本量。

3.临床试验机构：

应具备植入前胚胎遗传学诊断技术机构资质。

三、临床试验的确认方法

阴性结果的确认方法是指染色体核型分析方法。如申报产品检测

结果为阴性的胚胎植入母体后流产，可对流产组织进行核型分析。如

客观上无法获取流产组织或无法对流产组织进行核型分析，则按照脱

落样本处理，不应计入结果统计。

阳性结果的确认方法是指针对活检样本的荧光原位杂交（FISH）

方法，应对全部染色体进行确认。临床试验方案中应明确FISH检测所

需探针、检测步骤、检测结果的判读及检测相应质控方法等内容（可

以附件形式提交）。

申请人应当商各临床试验机构制定统一的临床试验方案，包括临

床试验操作流程、植入标准、确认方法等。其他未尽事宜（包括试验

过程中可能出现的新情况的处理等），应当符合《体外诊断试剂注册

管理办法》、《体外诊断试剂临床技术指导原则》、《体外诊断试剂

注册申报资料要求》等相关法规要求。

四、目前进展：

1.上述要求的实施仍存在一些问题，主要表现在：近一年半以

来，由于该项目临床实施入组要求高，难度偏大，实施步骤要求严

格，申请人目前的临床试验仍未按照完全入组完成，未进入受理，其

也多次与专职审评员沟通相关问题。因此，我部将会结合企业实际情

况综合考虑，进一步通过专家会审，讨论能否在满足基本合格的安全

2.近期，经中国妇幼保健协会生育保健专业委员会、中国医师协

会生殖医学专业委员会、中国医师协