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二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识PAGE4/NUMPAGES4

二氢吡啶类钙通道阻滞剂

在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识

（2012年）

一、引言

钙通道阻滞剂（CCB）是临床广泛应用的一类心血管药物。20世纪60年代，Fleckenstein发现CCB有抗心绞痛作用，1975年硝苯地平开始用于治疗心绞痛。1995年Furberg等根据短效硝苯地平小规模临床研究的荟萃分析，对CCB的安全性提出质疑[1]。进一步分析发现，短效CCB增加心血管病死亡率的主要原因可能是血压快速下降而激活交感神经、增加血浆去甲肾上腺素（NE）水平，使心率增加，诱发或加重心肌缺血。而长效CCB不增加或仅轻微增加NE水平，对心率影响较小，与短效制剂明显不同[2,3]。近10年来，随着临床研究证据的不断积累，CCB在冠心病治疗中的地位不断提高，被国内外指南推荐使用。本共识旨在归纳二氢吡啶类CCB用于慢性稳定性冠心病的临床试验证据和使用方法，供临床医师参考。

二、分类

CCB分为二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB，均可用于冠心病治疗。二氢吡啶类CCB防治冠心病的临床试验证据主要来自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平，其他二氢吡啶类CCB在此方面的临床研究证据较少。

（一）硝苯地平

1.短效和缓释制剂

硝苯地平是第一个用于稳定性心绞痛和变异型心绞痛治疗的二氢吡啶类CCB。硝苯地平普通片为短效制剂，服用后起效快、作用强，但维持时间短。除明显扩张外周血管使血压降低外，对冠状动脉（冠脉）也有扩张作用，并可抑制自发的或由麦角新碱诱发的冠脉痉挛，通过减轻心脏后负荷和增加冠脉血流发挥抗心绞痛的作用。实验研究显示，在心肌缺血或缺血-再灌注时，硝苯地平还可减轻因心肌细胞内钙超载所致的心肌损伤。但服药后快速强大的血管扩张和降压作用可反射性地兴奋交感神经，导致心率增快和心肌收缩力增强，有可能给冠心病患者带来不利影响。硝苯地平缓释制剂的作用时间延长,但血浆浓度仍然不够平稳，且一天需要两次服药。

2.控释制剂

硝苯地平控释片采用激光打孔渗透泵控释系统，药物进入体内后以恒定的速率释放硝苯地平分子，从而保持血浆药物浓度稳定，减少了普通片血浆浓度不稳定、容易激活交感神经的不利后果，保留了硝苯地平的降压和抗心绞痛作用，作用持续平稳。多项研究显示，硝苯地平控释片还具有减缓动脉粥样硬化病变进展的作用。

（二）氨氯地平

氨氯地平是长血浆半衰期的长效二氢吡啶类CCB。它的降压作用起效和缓，原形药物的清除半衰期为35~50小时，作用持续时间长，可达到24小时平稳降压。多项研究显示，氨氯地平有减缓动脉粥样硬化病变进展的作用，有明确的抗心绞痛和减少心肌缺血的作用。

（三）其它二氢吡啶类CCB

临床上可以用于稳定性心绞痛治疗的还有缓释剂型的非洛地平和拉西地平等。

三、药理学作用

二氢吡啶类CCB通过与细胞膜L型钙通道α1亚单位特异性结合，阻滞细胞外Ca2+经电压依赖性L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋-收缩耦联，降低阻力血管的收缩反应性。其血管选择性较高，主要影响小动脉和毛细血管前括约肌，对静脉平滑肌影响很小。因此，可以通过降低血压来降低心脏的后负荷，减小室壁应力，减少心肌氧耗量。此类药物还能扩张冠状动脉，拮抗冠脉痉挛，增加冠脉血流量。

四、CCB的抗动脉粥样硬化作用

动脉内Ca2+超负荷、血管内皮细胞功能异常和平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化形成的重要因素。二氢吡啶类CCB能阻断钙内流，升高血浆一氧化氮含量，改善内皮细胞功能，抑制平滑肌细胞增殖，从而延缓动脉粥样硬化病变的病理生理进程。

（一）延缓颈动脉内膜中层增厚

国际硝苯地平控释片高血压治疗研究（INSIGHT）显示，与利尿剂相比，硝苯地平控释片能逆转高血压患者颈动脉内膜中层的增厚，并显著减慢了冠脉钙化的速率[4]。前瞻性随机评价氨氯地平血管作用试验（PREVENT）发现，与安慰剂相比，氨氯地平显著减慢了冠心病患者颈动脉内膜中层的增厚速度[5]。欧洲拉西地平动脉粥样硬化研究（ELSA）则显示，在高血压患者中，拉西地平减缓颈动脉内膜中层增厚的效果显著优于阿替洛尔[6]。

（二）对冠状动脉病变的影响

血管内皮功能异常是冠状动脉粥样硬化的始动因素，并影响冠心病病理进展的全过程。硝苯地平和西立伐他汀恢复冠状动脉内皮功能系列研究，包括ENCOREI和ENCOREII两项研究，采用定量冠脉造影加乙酰胆碱试验的方法对冠心病患者进行评价，结果显示硝苯地平控释片可有效改善冠心病患者的内皮依赖性血管扩张能力，并改善冠脉内皮功能[7,8]。

国际硝苯地平抗动脉粥样硬化研究（INTACT）采用冠脉造影方法评估CCB对冠脉病变的影响。结果表明，与安慰剂相比，硝苯地平使新发冠脉狭窄的数量减