(16.2)--拓展知识（2） 细胞是如何感知和适应氧气供应.doc

细胞是如何感知并适应环境氧含量的？

面对缺氧，懂得“垃圾分类”的细胞才是好细胞

2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了小威廉·G·凯林（WilliamG.KaelinJr.）、彼得·J·拉特克利夫爵士（SirPeterJ.Ratcliffe）和格雷格·塞门扎（GreggL.Semenza）。自现代生物学问世以来，人们便已经了解生命需要用氧气来维持这一事实。然而，通过此次获奖的研究，我们才第一次知道了细胞适应氧气供应变化的分子机制。

当动物细胞周围的氧气水平发生变化时，其基因表达就会发生根本性的变化。基因表达的这些变化会改变细胞代谢，造成组织重建，甚至导致心率和通气量增加等机体反应。

在20世纪90年代初期的研究中，格雷格·塞门扎发现了一种调节这些氧依赖性反应的转录因子，并在1995年纯化和克隆了它。他将这种因子称为HIF，即缺氧诱导因子（HypoxiaInducibleFactor），并证明它由两个部分组成：一个是新发现的，对氧气敏感的部分，HIF-1α；另一个是先前已知的，恒常表达且不受氧调节的蛋白ARNT。小威廉·G·凯林于1995年起从事希佩尔-林道综合征（VHL，vonHipple-Lindau）肿瘤抑制基因的研究，分离出该基因的第一个全长克隆后，他证明，该基因可以抑制VHL突变致瘤细胞系中的肿瘤生长。此后，拉特克利夫爵士于1999年证明了VHL和HIF-1α之间存在相互作用，且VHL调节了HIF-1α的翻译后和对氧敏感的降解。最后，凯林和拉特克利夫爵士的研究组同时发现，VHL对HIF-1α的调节取决于HIF-1α的羟基化，这是一种共价修饰，其本身依赖于氧。

三位获奖者的共同努力证明，基因表达对氧变化的反应与动物细胞中的氧水平直接相关，这使得机体能够通过HIF转录因子的作用，立即发生细胞反应以适应氧合作用。

氧气与动物的生命

18世纪70年代初期，瑞典科学家卡尔·舍勒（CarlScheele）根据计算发现，大约有四分之一的空气是他所说的“火气”，也就是大气中能让物质燃烧的成分。这一发现最终于1777年发表。基本上在同一时间的英格兰，约瑟夫·普里斯特利（JosephPriestley）也找到了一种净化这种以前未知的气体的方法，他称其为“脱燃素空气”。同一时间，安托万·拉瓦锡（AntoineLavoisier）在巴黎进行了分离该物质的实验，并且赋予了它我们今天所熟知的名字：氧气。

氧气对于动物的生命是必需的，氧化反应利用氧气使食物中的营养物质转化为腺苷三磷酸（ATP）。确实，根据可利用的氧气量校准细胞条件是控制代谢的关键。早在一个多世纪前，人们就已经发现了这一点，例如，1858年，路易·巴斯德（LouisPasteur）第一个证明动物细胞中氧气的使用存在复杂的平衡，并且细胞使用多种途径来完成能量转换。75年以前，曾有两项诺贝尔奖与动物的氧感知机制有关：1931年，奥托·沃伯格（OttoWarburg）因其发现涉及细胞呼吸的酶促基础而获奖；1938年，柯奈尔·海门斯（CorneilleHeymans）发现了神经系统在对氧气的呼吸反应中的作用。然而，在整个20世纪的大部分时间里，人们都还不清楚在基因表达的水平上，机体是如何调节对氧通量的适应性的。

对氧气变化的适应性

在几乎所有的动物细胞里，快速应对和适应氧含量变化的能力都是非常必要的。关于演化过程的分子分类学研究清楚表明，当细胞开始将自身组织成多细胞的三维结构时，这种应对氧通量变化的反应，就不再只是单个细胞内代谢适应的自主反应，它还让复杂的生理反应得以发展。细胞需要通过许多自主性途径来适应氧气水平的变化，尤其是通过调节自身的代谢速率。当从组织与器官水平检查这种反应时，科学家发现，多细胞生物需要重塑组织，以适应变化了的氧气水平（例如在创伤后重新构建脉管系统）；也需要调整整个生物体，以补偿氧合作用的变化（例如，运动或者处于高海拔时，通气反应会增加）。

举个例子：当人处于高海拔时，肾脏中有专门的细胞能够感受血液中氧气水平的变化，从而制造和释放促红细胞生成素（EPO）。这种激素可以激活骨髓中的红细胞合成。红细胞浓度增加能够帮助我们适应于更低的氧气分压。

动物可能会暴露于低氧环境，但重要的是，氧气水平在组织中也各不相同。动物组织中的氧气水平在空间上和时间上都有变化；并且，不论是正常的生理事件（例如，骨骼肌用力时，可用的氧气量降低），还是像癌症及感染这样的病理过程，这种变化都会发生。20世纪七八十年代的研究清楚表明，这些局部的、暂时的氧气分压变化，通过改变基因转录，调节细胞和组织中重要的适应反应。这些基因调节反应能够改变细胞代谢，并且控制基础的发育、再生、防御过程，包括血管生成、炎症等许多个方面。

动物细胞感知不同氧气浓度的能力，以及随之而来的对基因表达模