药剂学（第9版）ER 21-1 第二十一章 药物制剂的稳定性（课件）.pptx

第二十一章作者：黄园单位：四川大学华西药学院药物制剂的稳定性

第一节概述第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法第三节药物与制剂的物理稳定性第四节原料药物与制剂稳定性实验方法目录

重点难点熟悉了解掌握药物的化学降解途径影响药物化学稳定性的因素和解决方法药物制剂稳定性的研究内容（影响因素实验、加速实验、长期实验）和要求化学动力学基础固体药物稳定性的特点和影响因素药物制剂稳定性的实验方法反应级数的测定方法

第一节概述

药物制剂稳定性一个制剂产品，从原料药合成、剂型设计到生产、运输、贮存、销售，直至临床使用，稳定性研究是基本内容。在此过程中，药物若分解变质，不仅使药效降低，甚至有些变质的物质可产生不良反应，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效非常重要。我国现行版《药品管理办法》规定，新药申报必须提供药物稳定性资料第一节概述

药物制剂稳定性药物制剂稳定性一般涉及化学、物理、微生物、治疗学、毒理学稳定性五个方面在药物制剂设计和研究中，通常将制剂置于不同条件（如高温、高湿、光照等）下，考察药物可能发生的变化，探讨影响药物制剂稳定性的因素，并采取相应措施避免或延缓药物的降解同时要寻找提高药物制剂稳定性的方法，制订药品的有效期，为新药申报提供稳定性依据第一节概述

第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

一、药物稳定性的化学动力学基础?第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

?一、药物稳定性的化学动力学基础第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

?一、药物稳定性的化学动力学基础第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

?一、药物稳定性的化学动力学基础第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

?一、药物稳定性的化学动力学基础第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

?一、药物稳定性的化学动力学基础第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

?一、药物稳定性的化学动力学基础第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

一、药物稳定性的化学动力学基础（二）温度对反应速度的影响除光化反应外，药物的化学降解反应大多遵循阿仑尼乌斯（Arrhenius）公式，即药物的降解反应速度常数与温度有关，反应温度越高，药物的降解速率也就越快根据Van’tHoff规则，温度每升高10℃，反应速率增加2～4倍，因此，药物制剂的灭菌、干燥、储存和运输中选择适宜温度，减少受热时间，对保证药物的稳定性甚为重要第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

二、药物的化学降解途径由于药物的化学结构不同，其降解反应也不同，水解（hydrolysis）和氧化（oxidation）是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

（一）水解1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH–或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别是在碱性溶液中，由于酯类药物分子中氧的电负性比碳大，酰基易于被极化，亲核性试剂OH–易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH–反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解通常可用一级或伪一级反应来处理二、药物的化学降解途径第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

（一）水解1.酯类药物的水解这类药物的代表如盐酸普鲁卡因，水解后生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用二、药物的化学降解途径第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法盐酸普鲁卡因的水解

1.酯类药物的水解属于这类药物的还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等羧酸酯水解的难易程度与其结构中的R和R′基团有关，在R或R′中有吸电子基团存在时，水解速度增加。若R或R′体积较大，由于空间位阻的影响，水解速度可以减慢。如盐酸丙氧普鲁卡因比盐酸普鲁卡因稳定低分子量脂肪族酯类药物，在水中的水解速度较快酯类水解往往使溶液pH下降。有些酯类药物灭菌后pH下降，提示可能发生水解。内酯和酯一样，在碱性条件下易水解开环，这类药物有硝酸毛果芸香碱、华法林钠等二、药物的化学降解途径第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

2.酰胺类药物的水解酰胺类药物与酯类药物相似，一般情况下较酯类药物稳定。水解后生成相应的酸和胺有内酰胺结构的药物，水解后易开环失效氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等都属于酰胺类药物二、药物的化学降解途径第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法

2.酰胺类药物的水解（1）青霉素和头孢菌素类这类药物分子中存在不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH