药剂学（第9版）ER 18-1 第十八章 靶向制剂（课件）.pptx

1第十八章作者：高建青单位：浙江大学药学院靶向制剂

第一节概述第二节被动靶向递药原理第三节主动靶向制剂第四节物理化学靶向制剂目录第五节纳微米尺寸靶向制剂第六节靶向制剂的评价第七节活体成像技术简介

重点难点熟悉了解掌握靶向制剂的基本概念、类型靶向制剂的质量要求，靶向性评价方法活体成像技术

第一节概述

一、靶向制剂的发展历程（一）定义靶向制剂亦称为靶向给药系统（targeteddrugdeliverysystem，TDDS），是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统第一节概述靶向给药系统

（二）优点提高药物的安全性、有效性、可靠性和患者依从性（三）发展历程（1）起源于德国免疫学家PaulEhlrich，提出“魔弹”的构想（2）出现单克隆抗体技术的出现（3）靶向制剂的领域得到扩展，一些TDDS也相继上市第一节概述一、靶向制剂的发展历程

二、靶向制剂的分类第一节概述按靶向水平分类一级靶向到达特定的靶组织或靶器官二级靶向到达特定的靶细胞三级靶向到达细胞内的特定部位按靶向机制分类被动靶向制剂不依赖于靶向分子的识别能力主动靶向制剂用修饰的药物载体作“导弹”物理化学靶向制剂常用的包括磁、pH、温度和栓塞等靶向制剂的分类

第一节概述二、靶向制剂的分类1.被动靶向制剂将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，根据机体内不同的组织、器官或细胞对不同微粒具有不同的滞留性而靶向富集的制剂2.主动靶向制剂用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。最常用的修饰分子为配体和单克隆抗体等3.物理化学靶向制剂通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物。较为常用的物理化学方法包括磁、pH、温度和栓塞等

第二节被动靶向递药原理

一、循环系统生理因素（一）体循环基本生理1.体循环包括血液循环和淋巴循环2.血液循环是决定药物分布的主要因素（1）血液循环：血液循环好的器官和组织（如脑、肝、肾），药物的分布较多（2）淋巴循环：血管系统的补充，回收蛋白质、运输脂肪、调节体液平衡等（3）EPR（enhancedpermeabilityandretention）效应：肿瘤部位的血管生成较快，因此，血管壁结构完整性差，有较宽的间隙，循环中的纳米微粒可能穿透这些间隙而更多地进入肿瘤组织第二节被动靶向递药原理

一、循环系统生理因素（二）细胞摄取1.内吞通过质膜的变形运动将细胞外物质转运入细胞内（1）吞噬作用：吞噬细胞和原生动物通过细胞膜从周围环境摄取固体颗粒（往往大于1μm），并在其内部形成吞噬体的过程（2）吞饮作用：细胞外的微粒通过细胞膜的内陷包裹形成小囊泡（胞饮囊泡），并最终和溶酶体相结合并将囊泡内部的物质水解或者分解的过程（3）受体介导的内吞作用：也称为网格蛋白依赖的内吞作用，细胞摄取细胞外代谢物、激素、蛋白的过程第二节被动靶向递药原理

一、循环系统生理因素（二）细胞摄取2.融合主要针对脂质体，脂质体的磷脂与细胞膜成分相似，可与细胞膜混合第二节被动靶向递药原理

二、微粒自身性质（一）粒径（二）微粒表面性质微粒的表面性质决定了吸附调理素的成分和吸附程度，进而决定了吞噬的途径第二节被动靶向递药原理粒径特性7μm被肺部毛细血管截留7μm被肝、脾中的巨噬细胞吞噬200～400nm集中于肝脏后迅速被清除100～200nm被巨噬细胞快速吞噬，最终富集于肝Kupffer细胞溶酶体50～100nm进入肝实质细胞50nm通过肝内皮细胞或通过淋巴传递到脾和骨髓中微粒自身性质

三、隐形化原理第二节被动靶向递药原理常用亲水性修饰分子包括PEG、poloxamer等，防止被调理素调理而达到“隐形”的效果

第三节主动靶向制剂

两种策略：1.抗体与载药微粒连接如免疫脂质体、免疫纳米球、免疫微球等2.抗体与药物结合制备免疫复合物第三节主动靶向制剂一、抗体介导的主动靶向制剂

（一）免疫脂质体通过将载药脂质体与单克隆抗体或基因抗体共价结合构成，借助抗体与靶细胞表面抗原在分子水平上的识别能力，来特异性地杀伤靶细胞，如将抗细胞表面病毒糖蛋白抗体连接于载阿昔洛韦脂质体，可以靶向识别于眼部疱疹病毒结膜炎的病变部位（二）免疫纳米球将单克隆抗体与纳米球结合，通过静脉注射即可实现主动靶向。比如，将抗人膀胱癌BIU-87单克隆抗体BDI-1，通过化学交联反应连接于阿霉素白蛋白纳米球制得免疫纳米球，可以同靶细胞的纤毛连接，并对人膀胱癌BIU-87具有明显的杀伤作用第三节主动靶向制剂一、抗体介导的主动靶向制剂

一、抗体介导的主动靶向制剂（三）免疫微球用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的微球，不但可以载带药物实现靶向治疗