基因与疾病的关系.ppt

X-连锁遗传病的病情严重程度与致病基因发生突变的结构域关系甚大。不同结构域产生的突变其遗传效应不同，作用机制各异。一个典型的例子是一种称为莱顿B型血友病的疾病，它由因子9基因5’端启动子突变所致。该突变破坏了启动子与转录因子的结合，使因子9表达下降或缺乏，在童年期出现严重的临床症状，但该基因启动子区域还存在一个雄性激素结合位点，在青春期，随着患者体内雄性激素水平升高，其与雄性激素结合位点的结合增多，产生的作用缓冲、稀释了上述突变所产生的效应，故其临床症状得到明显的减轻。第62页，课件共115页，创作于2023年2月第三节多基因复杂性状疾病PolygenicDiseases第63页，课件共115页，创作于2023年2月多基因复杂性状疾病指那些性状复杂、遗传方式不确定、由多基因和多因素参与作用而产生的疾病。这类疾病发生的分子遗传机制和病理生理过程比单基因遗传病复杂得多，归纳起来具有以下特点——一、多基因复杂性状疾病涉及多基因和多因素第64页，课件共115页，创作于2023年2月①不具有典型的孟德尔遗传模式，而具有复杂的遗传方式，异质性高，外显率低（除家族性疾病外），其遗传变异呈连续状态，不同个体间只有量的差异，故所表现出来的性状为数量性状。数量性状由多基因控制，又称多基因性状，这些基因没有显性与隐性之分，而是共显性。由于每个基因对疾病发生易感性的贡献率都很小，难以对每个基因作用所产生的遗传效应和表型进行定量鉴定，但是所有易感基因作用的累积和整合会显示出可观的综合效应。②环境因素（自然环境和社会环境）对疾病发生具有重要的影响。自然环境包括化学的、物理的和生物的因素。社会环境包括生活方式、饮食习惯、营养状况、心理和社会的因素。这些因素通过与多基因的相互作用和/或表观遗传作用而决定最终的表型和遗传效应。第65页，课件共115页，创作于2023年2月由于存在以上特点，多基因复杂性状疾病在临床上大多表现为严重的、散发的、慢性的、退行的病变，如癌症、心脑血管病、糖尿病、精神性疾病、慢性退行性疾病和某些先天性疾病等等，欲鉴定其易感基因（susceptibilitygene）或数量性状基因座（quantitativetraitlocus,QTL）并非易事，搞清其发病的分子遗传机制更有难度。多基因复杂性疾病在遗传模式上表现出来的复杂多样性的综合因素中，基因组DNA和基因的遗传变异效应和表观遗传效应，起到重要的作用。遗传变异效应除由上面已讨论过的各种类型变异引起基因表达和功能下降、缺失或改变外，还与线粒体DNA（mtDNA）突变，基因组印记以及涉及基因胚系突变与体细胞遗传突变等相关。第66页，课件共115页，创作于2023年2月按照孟德尔遗传理论，来源于父母双方的等位基因应具有同等的表达状态和效应。事实上，迄今已发现几十种等位基因并不如此，这种现象叫做基因印记（geneimprinting）或基因组印记（genomicimprinting），统称为印记（imprinting）。因此，可以把印记定义为来源于父系和母系的等位基因、染色体或其片段具有不同的表达状态和效应。印记是在生殖细胞系的形成期产生的。在体细胞中，由于印记的存在，2个等位基因的表达出现差异。简单地说，印记就是在基因或基因组上作上记号，作上记号的基因叫印记基因。（一）印记基因的等位基因失活导致印记相关疾病第67页，课件共115页，创作于2023年2月目前已知的记号有：表观遗传修饰（包括基因中CpG的甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化等）；缺失；非整倍体；单亲双体：所谓单亲双体，是指一条染色体的2个拷贝皆来自于父母中的一方。第68页，课件共115页，创作于2023年2月印记具有以下主要特点：1.可遗传性。在生殖细胞中产生的印记在细胞分裂过程中一直被保留着，后代可从双亲遗传印记。2.印记基因在基因组中以非随机方式分布。3.有些印记基因聚集成蔟。印记基因蔟由一个印记调控元件通过甲基化、染色体折叠、小RNA或顺式表达调控等方式调控它们的表达。4.印记基因是失活的，即其表达和效应是缺失的。这意味着，如果存在印记的话，2个等位基因中必有1个是失活的。由于印记基因是失活的，故其发生任何突变不会影响表型，也不会致病。而另一个有活性的等位基因一旦发生突变，则会致其失活，形成2个等位基因都失活的状态，这种情形下，会发生疾病。这类疾病统称印记相关疾病。第69页，课件共115页，创作于2023年2月印记相关疾病涉及许多复杂性状疾病，如表观遗传修饰与肿瘤的关系等已成为目前热点