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抗体偶联药物(ADC)有效载荷最新研究进展2023

抗体偶联药物(ADC)结合了单克隆抗体的精确靶向性和有效载荷的高效

杀伤性等优点，显示出巨大的临床治疗价值。ADC的有效载荷在决定

ADC药物疗效方面起着关键作用，因此在该领域备受关注。理想的ADC

有效载荷应具有足够的毒性、低免疫原性、高稳定性和可修饰的功能基团。

常见的ADC有效载荷包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，其中微管蛋

白抑制剂占临床开发ADC药物的一半以上。然而，由于传统ADC有效

载荷的临床局限性，如疗效不佳和获得性耐药性的产生，人们正在开发靶

点多样、副作用较小的新型高效有效载荷。

本期小编结合一篇相关综述，梳理总结传统和新型ADC有效载荷的“前

世今生”和相关研究内容，并进一步探讨ADC有效载荷的未来研究方向，

旨在为开发具有高疗效、低毒性、足够稳定性和克服耐药性的新型ADC

有效载荷提供有价值的参考和未来发展方向。

ADCs药物的前世今生

尽管近年来免疫疗法和细胞疗法取得了长足进步，但化疗仍是癌症治疗中

最常用的策略。然而，由于传统化疗药物尽管对癌细胞具有强大的细胞毒

性，但往往对健康组织产生毒性作用，从而大大限制了其临床疗效。因此，

开发高效且全身毒性有限的给药系统来治疗癌症可能是解决这一问题的

有效策略。因此，一种新概念——ADCs应运而生(图1)。通常情况下，

ADC由靶向肿瘤特异性抗原或相关抗原的抗体和多个有效载荷通过适当

的连接体组成，ADC结合了单克隆抗体(mAb)的高靶向能力和有效载荷

在肿瘤组织中的高效，已成为近年来发展最快的肿瘤药物类别之一，ADC

具有副作用小、治疗范围广和更高的治疗效力。

od

RNA

PronedeavateinseDNA

非Cytotoseayoat

g

ADCPa

Cancwcat

ADCbndste

ADCCrtotonepaptoad

L=

aintemalued

BE

多33

DNA

F

Bd-t-erhen

C

G

D

H

制剂作为ADC有效载荷的机制；(C)剪接抑制剂作为ADC有效载荷的

(H)NIR-PIT作为ADC有效载荷的机理。

于1913年提出。但直到1975年，杂交瘤技术开始用于生产单克隆抗

体，才真正开启了ADC药物的研发时代。在日益成熟的技术推动下,ADC

药物经历了三代创新(图2)。在第一代ADC药物中，甲氨蝶呤、长春

新碱和多柔比星等传统化疗药物被用作细胞毒性有效载荷，但由于其对癌

细胞的细胞毒性不足、缺乏肿瘤选择性以及在靶细胞中的蓄积量低，这些

第一代ADC药物的疗效甚至不如其母体有效载荷，导致其在临床上失败。

DNAd

1st2nd3rd

Ongoingresearch

NANPTEpeloadi

RPF

Bclatyu

PROTACCarmaphyeineDualpeyloads

图2ADC有效载荷研发里程碑

新型高细胞毒性化合物引起了人们的浓厚兴趣。这些化合物作为单一药物

用于杀死肿瘤时，往往会产生难以承受的副作用。例如，微管蛋白抑制剂

丹参碱对肿瘤细胞具有极强的抗增殖活性，但其毒副作用