ZIC2基因杂合突变家系颅脑MRI表现.docx

摘要??

本研究报道一组在我院行系统产前检查的家系病例资料，包括父亲、母亲、胎儿及同胞姐姐的头颅MRI、基因检测（人全外显子组高通量测序及变异位点Sanger测序）资料。母亲、姐姐及胎儿均携带ZIC2基因c.386_387insGGCGCCG（p.Gly133AlafsTer236）杂合突变。姐姐MRI表现为典型的半脑叶型前脑无裂畸形影像特征；母亲及胎儿头颅MRI均表现为四叠体池呈囊状增宽、胼胝体部分缺失。同一基因突变位点，其临床表型可截然不同。当胎儿头颅MRI提示胼胝体发育不全时不能除外与ZIC2基因突变相关的前脑无裂畸形，有必要进一步基因检测。

前脑无裂畸形（holoprosencephaly，HPE）是一种严重的中枢神经系统畸形，因前脑完全或部分未分裂而引起的一系列异常，包括脑部结构异常以及严重的中线性颜面部畸形。本病较少见，预后差，存活率低，主张早期诊断、早期终止妊娠。ZIC2基因是HPE5型的致病基因，其突变引起的HPE占各种类型HPE的3%［2］。现将一家系病例子代与亲代同为ZIC2基因突变却具有不同表征报道如下。

一、资料与方法

1.病例资料：回顾性分析2018年10月在本院行系统产前检查的一组病例4例，包括孕24+5周胎儿、母亲、父亲、胎儿的姐姐。母亲31岁，初诊发现单上颌中切牙（一中切牙缺失），孕24+5周，余临床表型未见明显异常。其孕产史：孕4产1，2008年10月生一女，即为本组病例中的姐姐，为典型HPE患儿；2014年3月及2015年5月第2、3次妊娠，孕早期行胎儿检查均为全前脑畸形，第3胎染色体核型检查为46，XY［10］/46,XX［33］，提示性染色体异常，2胎均引产。

姐姐10岁，HPE患儿。发育落后，严重智力障碍；头围较小,颅面比例失调，眼距过窄；双上肢肌强直，呈屈曲状，双下肢不能独立站立、行走。父亲35岁，临床表现未见明显异常。父母及姐姐行全外显子组高通量测序，家系成员及胎儿行基因变异位点Sanger测序检测。

2.基因检测仪器与方法：提取家系外周血基因组DNA后，采用Agilent公司人全外显子组捕获试剂盒（SureselectHumanAllExonV6Kit）进行外显子片段捕获，llluminaHiseqX10平台进行高通量测序。对家系成员外周血基因组DNA、胎儿羊水细胞DNA进行Sanger测序，确认基因变异位点。

3.MR检查及图像分析：胎儿及成人头颅MRI采用PhilipsAchieva1.5TMR扫描仪，胎儿头颅采用体部8通道相控阵线圈检查，孕妇仰卧位嘱平静呼吸。横断面、矢状面、冠状面扫描，扫描序列主要采用平衡式快速梯度回波（balance-fastfieldecho，B-FFE）序列，重复时间（repetitiontime，TR）3.4ms，回波时间（echotime，TE）1.7ms，视野350mm×350mm，层间距0~1mm；单次激发快速自旋回波（singleshotturbospinecho，SS-TSE）序列，TR15000ms，TE243ms，视野350mm×350mm，激励次数1次，层厚5mm，层间距0~1mm。成人头颅采用标准头颈部线圈，进行T1WI、T2WI及液体衰减反转恢复（fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR）序列T2WI扫描。FLAIR序列T2WI扫描参数：TR6000ms，反转时间2000ms，TE2140ms，视野230mm×183mm，层间距0.6~1.2mm。成人及胎儿头颅MRI由2名5年以上相关MRI诊断经验的主治以上职称医师共同阅片，意见不统一时由3名以上医师同时讨论决定。主要观察指标为头颅病变部位、形态、信号特点，周围脑实质是否受压改变，有无合并其他发育异常。

二、结果

1.基因检测：父母及姐姐均行全外显子组测序。母亲及姐姐均为ZIC2基因编码区c.386_387insGGCGCCG杂合突变携带者，该变异导致从第133号氨基酸甘氨酸（Gly）开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第236个氨基酸终止（p.Gly133AlafsTer236），为移码变异。父亲无该基因突变。对胎儿进行该ZIC2基因突变位点检测，Sanger测序结果提示胎儿ZIC2基因同样存在c.386_387insGGCGCCG（p.Gly133AlafsTer236）杂合突变，与其母亲基因型一致。22周胎儿彩超提示心脏室间隔缺损。经产前优生遗传咨询，于孕26周选择终止妊娠。?

2.MRI表现：母亲及胎儿头颅MRI均表现为四叠体池呈囊状增宽，邻近脑组织轻度受压改变；胼胝体发育异常（母亲胼胝体压部形态偏细小；胎儿则为体部及压部未见显示）；母