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结直肠癌肝转移生物治疗的现状及进展2023

摘要

结直肠癌患者的初诊肝转移率约为15%~25%，另有15%~25%的患者在

接受原发病灶根治术后发生肝转移，其中肝转移病灶的初始不可切除率占

80%~90%。近年来，生物治疗已成为转移性肿瘤治疗的新选择之一，可

以延长患者的生存期。本文对近年来结直肠癌肝转移生物治疗的现状及进

展作一综述。

结直肠癌已成为全世界第三常见的癌症相关死亡原因［1］。研究表明，约

三分之一的结直肠癌患者在疾病进程中会发生肝转移［2］。结直肠癌肝转

移的标准治疗方式一直是手术、化疗和放疗，约有20%的患者在结直肠癌

根治术后出现肝转移病灶，其中约80%~90%的最初肝转移病灶不能获得

根治性切除［3］。而化疗和放疗有非特异性和细胞毒性的副作用，因此开

发更具针对性和更少副作用的替代治疗方法至关重要［4］。目前，生物治

疗的相关研究已取得多项突破，成为转移性肿瘤治疗的新选择之一。本文

概述了生物治疗在结直肠癌肝转移患者中的应用，主要包括细胞分子水平

的靶向治疗、肿瘤免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、过继细胞疗法、双特异

性抗体和溶瘤病毒治疗。

一、靶向治疗

在结直肠癌及其转移瘤靶向治疗方面，针对表皮生长因子受体（epidermal

growthfactorreceptor，EGFR）、血管内皮生长因子（vascular

endothlialgrowthfactor，VEGF）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf

murinesarcomaviraloncogenehomologB1，BRAF）等众多靶点的

药物取得了阶段性的进展，主要包括：EGFR抑制剂（西妥昔单抗和帕尼

单抗）、VEGF抑制剂（贝伐珠单抗，雷莫芦单抗和阿柏西普单抗）、酪氨

酸激酶抑制剂（瑞戈非尼）和BRAF抑制剂（恩考芬尼）。

既往研究表明，对于可切除的肝转移癌患者，在新辅助化疗中加入分子靶

向药物可以提高总体缓解率，但该方法对于总体生存率无明显改善［5］。

英国南安普顿癌症研究所开展的最新临床试验表明，对于KRAS野生型结

直肠癌肝转移患者，在术前化疗方案中加入西妥昔单抗预后无明显改善

［6］。在术前化疗方案中加入贝伐珠单抗的临床试验发现患者的总生存率

仅有轻度改善［7］。因此，大多数指南并不推荐在术前化疗方案中加入分

子靶向药物。

而对于部分肝转移瘤过大难以一期切除的患者，化疗的主要目的是获得成

功的“转化治疗”，即减少肝转移患者的肿瘤负荷，使其获得根治性手术治

疗的机会，或延长患者的无进展生存期及总体生存期。全身化疗或加入靶

向药物联合治疗是不可切除肝转移癌的常用转化治疗方法。最近发表的一

项Meta分析评估了FOLFOXIRI与贝伐珠单抗联合治疗的临床疗效，包

括患者的客观缓解率、手术转化率和总生存期。结果表明无论在转移性结

直肠癌中BRAF和RAS突变状态如何，FOLFOXIRI与贝伐珠单抗联合使

用的客观缓解率接近70%，整体手术转化率为29.1%，并与更好的预后

相关［8］。在FOLFIRI方案中加入西妥昔单抗可显著改善肝转移患者的可

切除性并延长患者的无进展生存期，尽管这种益处只限于KRAS野生型的

患者［9］。另外，最新一项临床Ⅲ期试验表明，西妥昔单抗只能使左半结

肠癌的转移性肿瘤患者获益，而对右半结肠癌的治疗效果不佳［10］。

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）可以阻断血管内皮

生长因子受体，从而在调节血管生成的同时可以抑制肿瘤细胞增殖［11］。

目前TKI主要用于标准化疗后的第二次进展的转移性结直肠癌患者，代表

性的药物有瑞戈非尼和呋喹替尼［12,13］。

BRAF基因突变与晚期结直肠癌患者的较差预后相关。目前化疗联合贝伐

珠单抗是BRAF突变转移性结直肠癌患者的一线治疗方案。一项

FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗作为BRAFV600E突变型转移

结直肠癌一线治疗的Ⅱ期临床研究表明，贝伐珠单抗联合三药化疗对比西

妥昔单抗联合化疗有着更长的中位PFS（8.