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扑炎痛的合成

、药物概述

扑炎痛，又叫贝诺酯，百乐来，苯乐来，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯。外文名Benorilate,Benasprate,BENORAL,BENORTAN,Win-11450。

扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成。它既保留了原药的解热镇痛功能，又减少了原药的毒理作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿病，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构为［1］：

b*.COO—( 3—NHCOCH3

^^OCOC%

【药理作用】本品白色，无臭，无味稳定结品性化合物，几乎不溶于水为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。类风湿、风湿性关节炎：口服每次4g，每日早晚各1次；或每次2g，l日3?4次。般解热、镇痛：每次0.5?1.5g，l日3?4次。儿童：3月?1岁，每千克体重25mg，104次；1?2岁每次250mg，104次；3?5岁，每次500mg，1日3次；6?12岁，每次500mg，1日4次。幼年类风湿性关节炎，每次1g，1日3?4次。［2］【注意事项】

可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过可致耳鸣、耳聋。2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。3.不满3个月的婴儿忌用。

【规格】片剂：每片0.2g;0.5g。

【价格】24片装的11块。

二、实验目的要求

了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。

通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。

三、实验原理

COOHOCOCH3SOC农DMF

COOH

OCOCH3

SOC农

DMF

NHCOCH3

四、实验主要仪器和试剂及其物理常数

主要仪器

仪器名称

数量/个

仪器名称

数量/个

三颈瓶

2

排气导管

1

球形冷凝管

1

真空接引管

1

直形冷凝管

2

布氏漏斗

1

圆底烧瓶

2

抽滤瓶

1

温度计

1

烧杯

1

搅拌器

1

水泵

1

恒压滴液漏斗

1

蒸馏头

2

锥形瓶

1

水浴锅

1

氯化钙干燥管

1

主要试剂

名称

规格

用量

乙酰水杨酸

药用

9g（0.05mol）

氯化亚飒

C.P.

7g（5ml，0.06mol）

N,N-二甲基甲酰胺

C.P.

催化剂量（2?3滴）

对乙酰氨基酚

药用

8.6g（0.057mol）

氢氧化钠

C.P.

3.3g（0.0825mol）

聚乙二醇-600

C.P.

5%

无水苯

10ml

回流装置图 水浴加热SJ |

主要仪器装置图

五、本次实验方法和步骤

（1） 乙酰水杨酰氯的制备

在装有搅拌器、温度计和直形冷凝管上端附有氯化钙干燥管的排气导管的60ml三颈瓶中，加入乙酰水杨酸9g、氯化亚飒7g，滴加DMF2~3滴，开始搅拌，水浴锅缓缓加热，约50min升至75^，维持在70?75°C搅拌反应至无气体逸出（约2?3h）。用水泵减压回收过量的氯化亚飒，冷却，将所得产物水杨酰氯快速转入干燥的锥形瓶中，加无水苯10ml，摇匀，密塞，石蜡封口，冷藏备用。

（2） 贝诺酯的合成

在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和上端连有无水氯化钙干燥管的直形冷凝器的100ml三颈瓶中，加入由NaOH3.3g、加水至18ml组成的溶液，用冰浴冷却至5C，在搅拌下，加入对乙酰氨基酚8.6g和5%聚乙二醇-600，缓慢滴加上述制备的乙酰水杨酰氯苯，滴加速度以控制反应温度在10C以下为度。滴加完毕，先于10C左右搅拌反应0.5h，再逐渐升温至20C继续反应0.5h?1.0h。反应完毕，抽滤，滤饼以水洗全中性，抽十，置培养皿中，烘干，得粗品，m.p170~174C，称量，用1：8体积分数为95%的乙醇重

（3） 精制

按粗品：95%乙醇为1：8的体积分数比，加入装有球形冷凝管的100ml圆底烧瓶中，在水浴加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移全烧杯中。自然冷却，待结品完全析出后，抽滤，压十；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压十，干燥，测熔点，计算收率。⑶

六、其他合成线路

1、阿司匹林酰氯化两步法

1、

阿司匹林酰氯化两步法

首先对阿司匹林进行酰氯化，然后再和对酰氯酚成酯。最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜反应，用毗啶做催化剂，生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯。