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心力衰竭中微小RNA的作用和临床意义

摘要】微小RNA(miRNA)是一类高度保守的非编码小RNA，在转录后水平参与细胞增殖、分化和凋亡，在心力衰竭病理过程具有重要的调节作用。

【关键词】心力衰竭微小RNA调节机制

【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章

编号】1672-5085(2014)01-0265-02

微小RNA(miRNA)是一类高度保守、长约18-26个核苷酸的单链非编码小RNA分子，可以抑制靶mRNA翻译或促进其降解，进而抑制相关基因的表达［1］。成熟的miRNA与特定蛋白质结合，形成RNA介导的沉默复台物，与靶基因特定的3端非编码区(3-UTR)结合，调控基因的表达［2］。本文就miRNA在心力衰竭中的作用及机制作简要综述。

miRNA与心肌肥厚

研究表明，多种miRNA可能在心肌肥厚这一过程中起协同作用。过表达miR-22/208a可导致肌肉生长抑素和甲状腺激素相关蛋白等与心肌生长和肥厚相关的负调节因子减少，导致心肌细胞增大［3］；miR-23a通过下调抗肥厚蛋白(Murf-l)促进心肌肥厚，用反义寡核苷酸抑制miR-23a的功能则减缓异丙肾上腺素引起心肌肥厚的过程［4］。病理性心肌肥厚是心衰的预兆。

miRNA与心肌凋亡

研究表明，经过高糖刺激的心肌细胞中miR-1和miR-206表达均上调，通过调控HSP60表达加速心肌细胞凋亡。另有研究显示，miR-1可以作用于胰岛素样生长因子1基因的3-UTR，降低后者表达水平，引起线粒体功能下降、细胞色素C释放，促进细胞凋亡［5］。

心肌缺氧时miR-21表达降低，进而诱导细胞凋亡，促发心力衰竭，这一过程可以因丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)的激活而被逆转。

miRNA与心肌纤维化

结缔组织生长因子(CTGF)是纤维化过程的一个重要刺激因子。体外培养的缺乏miR-133/30的心肌细胞和成纤维细胞中CTGF升高，而过表达miR-133/30则CTGF减少，miR-133/30在成纤维细胞中引起CTGF的改变伴随着胶原蛋白相应的改变［6］。心肌纤维化在心衰的发生发展中的作用越来越受重视。

miRNA与心脏电活动和心肌离子通道

心脏电活动和离子通道是维持心脏舒缩功能的基础，miRNA在心脏离子通道表达和心脏电活功的调节方面有重要作用。心力衰竭时钠-钙交换蛋白l(NCXl)表达上调，而编码NCX1的SLC8A1可能是miR-1和miR-30a/b/c的靶基因。另外，心力衰竭时miR-1和miR-133的下调分别预示KCNEl/minK和KCNQ1/KvL.QT1的上调，而miR-1和miR-30a/b/c的下调则预示着KCNJ2/Kir2.1的上调。

miRNA与心肌能量代谢

心力衰竭时葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白(Glut)1和4进入心肌细胞。左室肥厚和心力衰竭时Kruppel样转录因子15(KLF15)和Glut4水平均降低。此时，高表达的miR-133通过其靶基因KI.F15降低Glut4水平，减少心肌对胰岛素介导的葡萄糖摄取，影响心肌的能量代谢。而miR-233升高可介导Glut4的升高，进而增加心肌对能量的利用，拮抗miR-233则降低心肌对葡萄糖的摄取。

miRNA与心肌细胞破坏及收缩功能障碍

研究显示，在心肌损伤患者血浆中miR-208/499表达水平较对照组显著升高，并与血浆心肌钙蛋白T水平相关[8]；在高糖刺激体内和体外的心肌细胞中miR-1/206表达增加，并通过转录后途径调节热休克蛋白60的表达而介导心肌细胞凋亡[9]。可见，miRNAs参与了心肌细胞破坏的复杂过程。

炎症介质如肿瘤坏死因子a(TNF-a)、白细胞介素(IL)-1、16等在心衰患者中产生增多已多有报道。虽然临床一期试验中用小剂量的依那普西(TNF-a拮抗剂)治疗3个月后心衰患者左室的结构和功能得到改善，但是miR-NAs的临床价值仍然是个未知数。

7.问题和展望

目前对心力衰竭相关miRNA的研究结果尚未取得完全一致认知，对miRNA调控心力衰竭不同表型的机制研究尚不充分和明确。在动物模型上，沉默miRNAs用于治疗肿瘤和丙型肝炎感染已经取得巨大进展[10]。既然单一miRNA的改变可能引起机体神经体液因子水平的变化，直接促进或逆转心肌重构，那么具有重要调控功能的miRNA可能作为减少心肌细胞破坏、抗纤维化和阻断RAAS途径等药物干预的靶点，并减少药物的不良反应。

随着对miRNA与疾病关系研究的深入及检测方法的成熟，检测外周血miRNA将可能成为心衰等疾病无创诊断、靶向治疗和预后评估的新手段。

参考文献

SalloumFN,YinC,KukrejaRC.RoleofmiRs