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帕金森病治疗用药物罗替戈汀的合成新工艺

樊燕鸽;李峥;赵俊宏;王红星;薛宝玉

【摘要】通过5-甲氧基-2-四氢萘酮为原料制备出亚胺，再以汉斯酯1,4-二氢毗啶(HEH)为还原剂，以手性磷酸为催化剂合成立体结构单一的重要中间体(S)-2-(N^丙基)氨基-5-甲氧基四氢茶再进一步合成罗替戈汀.经过红外吸收光谱、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振碳谱、核磁共振氢谱分析表征合成物质结构,说明合成的物质为罗替戈汀.此合成工艺是以立体选择性化学反应合成专一立体结构的化合物制备工艺简便,产品收率高.

【期刊名称】《河南科学》【年(卷)，期】2019(037)003【总页数】6页(P381-386)【关键词】5-甲氧基-2-四氢萘酮;立体选择性;合成;罗替戈汀【作者】樊燕鸽;李峥;赵俊宏;王红星;薛宝玉

【作者单位】河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002;河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002;河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002;河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002;河南省科学院化学研究所有限公司,郑州450002

【正文语种】中文

【中图分类】O69;R97+.5

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一种神经系统变性疾病，常发生在老年人群中，帕金森病最主要的病变机理是中脑黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元的变性死亡，由此引起线状体DA含量显著性减少而致病[1-2].此病的临床表现为静止性震颤、运动迟缓、姿势步态障碍和肌强直，或者还伴有一些非运动症状如：抑郁、便秘和睡眠障碍等[3].帕金森病最主要的治疗手段是药物治疗，其中使用最有效的药物为左旋多巴制剂，左旋多巴制剂会引起运动并发症[4].研究表明，脉冲样纹状体多巴胺受体刺激是引起运动并发症的主要原因[5].因此1998年Chase等[6]提出了通过延长多巴胺能药物的作用时间，提供持续性多巴胺能刺激(continuousdo-paminergicstimulation,CDS)来预防和逆转运动并发症的发生[7-8].

罗替戈汀是一种新型的非麦角类多巴胺受体刺激剂，它具有抗帕金森病的作用是能激活体内的多巴胺受体[9-10].-般罗替戈汀制备成长效缓释制剂，达到持续刺激多巴胺而能治疗PD[11-13].罗替戈汀作为治疗帕金森病有效的药物，剂型为透皮贴剂[14-15].

罗替戈汀可通过不同方式引入手性中心，一般制备合成化合物的方式是通过手性拆分技术，手性辅助，不对称催化合成等.手性拆分往往都需要高压催化加氢或者加入大量的试剂，催化加氢对设备的要求高，加入试剂费用大，这些在增加成本的同时更增加了危险性，也造成合成工艺的步骤增加，收率降低.所以研究罗替戈汀合成路线的改进和调整，寻找一种新的合成路线至关重要.本文反应用来合成专一立体结构的化合物，避免了手性拆分，开发出制备工艺简便、收率高、纯度高的罗替戈汀制备方法，提供一种罗替戈汀的合成路线.

1仪器和试剂

1.1仪器

电子分析天平（赛多利斯科学仪器有限公司）；精密定时电动搅拌器（江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司）；旋转蒸发仪（上海振杰实验设备有限公司）；真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；核磁共振仪（德国BRUKER公司）傅里叶变换显微红外光谱仪NicoletiN10（赛默飞世尔科技）.

1.2试剂

5-甲氧基-2-四氢萘酮（百灵威科技，纯度＞98%）；二氯甲烷（化学纯，天津市科密欧化学试剂有限公司）冰醋酸（天津市科密欧化学试剂有限公司）；正丙胺（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；异丙醇（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；1,4-二氢毗啶（天津市科密欧化学试剂有限公司）；甲苯（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；3,3-（三氟甲基）苯基联萘酚磷酸（纯度＞98%，天津市科密欧化学试剂有限公司）；甲醇（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；三氯甲烷（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；2-（2-漠乙基）噻吩（天津市科密欧化学试剂有限公司）；无水碳酸钠（化学纯，国药基团化学试剂有限公司）；乙酸乙酯（纯度＞97%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；氢漠酸（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；N,N-二甲基甲酰胺（纯度〉99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；甲醇（色谱纯，Merck公司）；氢氧化钠（分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司）；乙腈（色谱纯，Merck公司）.

2方法与结果

2.1罗替戈汀的制备

制备罗替戈汀一｛（-）-（S）-2-[N-丙基-N-[2-