生物催化与转化的应用实例.ppt

5.12-芳基丙酸概述2-芳基丙酸类非甾体抗炎药(Non-SteroidAnti-InflammingDrugs，NSAIDs)，是一类重要的消炎镇痛药，可用化学通式ArCH(CH3)COOH表示。目前已经发现具有解热、消炎镇痛作用的2-芳基丙酸类药物有几十种，大多数已经工业化生产。常见的品种有：萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、舒洛芬(Suprofen)等等。以酮基布洛芬为例，其消炎镇痛作用比阿司匹林强150倍，解热作用强100倍，临床上用于治疗慢性类风湿关节炎、变形关节炎、外伤和术后疼痛。第30页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三第31页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三酶催化水解拆分芳基丙酸酯反应示意图脂肪(酯)酶或催化抗体研究发现来源于根霉（Rhizopus）、毛霉（Mucor）和假丝酵母（Candida）属的胞外脂肪酶均对不同的萘普生酯具有很高的立体选择性，且稳定性和底物耐受性很高（1mol/L）。5.2酶法拆分工艺第32页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三酶催化水解拆分芳基丙腈（酰胺）反应示意图腈水解酶腈水合酶酰胺酶其路线主要有两条：一是用微生物腈水解酶(Nitrilase)直接立体选择性水解拆分2-芳基丙腈为光学纯的2-芳基丙酸；二是腈水合酶(NitrileHydratase)和酰胺酶(Amidase)相结合立体选择性水解拆分2-芳基丙腈为光学纯的2-芳基丙酸。第33页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三酶催化酯化

酶催化酯化反应拆分2-芳基丙酸反应示意图来源于Candidarugosa、Rhizomucormiehei、Candidaantarctica等的脂肪酶均可用于2-芳基丙酸酯化的拆分。如Novo公司的Lipozyme1000L(来源于Rhizomucormiehei)用于催化(R,S)-布洛芬与辛醇的选择性酯化反应，优先选择(S)-构型，对映选择率(E)100;不过对于酮基布洛芬，优先选择(R)-构型，而且E值仅有2.4。第34页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三酶催化氧化微生物酶催化氧化芳基烷烃制备(S)-2-芳基丙酸示意图酶催化氧化芳基丙醛制备(S)-布洛芬微生物第35页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三5.3(R,S)-萘普生酶法拆分非水相酶促酯化拆分萘普生的技术路线产品分离消旋非水介质+ROH,Lipase水解S-萘普生第36页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三酶促选择性水解萘普生酯的技术路线第37页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三5.4布洛芬(ibuprofen)酶法拆分+ROH,Lipase非水介质产品分离水解消旋S-布洛芬非水相酶促酯化拆分布洛芬的技术路线第38页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三酶促选择性水解布洛芬酯的技术路线第39页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三?(S)-布洛芬的提取工艺水解反应液盐酸酸化石油醚提取?水相有机相丢弃5%NaOH溶液反应水相有机相盐酸酸化石油醚提取?水相有机相丢弃S(+)-布洛芬R(-)-布洛芬乙酯布洛芬消旋乙酯

?第40页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三5.5酮洛芬(Ketoprofen)酶法拆分+ROH,Lipase产品分离水解消旋非水相酶促酯化拆分酮洛芬的技术路线第41页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三?乙醇乙醇Novozym4351,2-二氯丙烷总产率：60%Novozym4351,2-二氯丙烷OCOOHOCOOEtOCOOHOCOOHOCOOHOCOOHOCOOR(+)-1,(500g)(-)-2,ee55%(322g)(+)-1,ee77%(209g)(+)-1,(209g)(+)-1,ee38%(418g)(+)-1,ee96%(209g)(-)-2,ee20%(232g)大规模的制备（S）-酮基布洛芬第42页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三?OCOOHOCOOROCOOHOCOOROCOO