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2024中性粒细胞与急性胰腺炎

中性粒细胞是人体血液循环中数量最多的免疫细胞，主要具有趋化性、吞

噬作用、抗菌作用、脱颗粒和中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil

extracellulartraps,NETs)等生物学功能，也可介导脓毒症、AP、

COVID-19.自身免疫性疾病等多种疾病的炎症发作期的组损伤。其中

AP是一种突发的、多变的胰腺局部或弥漫性的炎症性疾病，可能进展为

合并严重的全身炎症反应、胰腺坏死和多器官功能衰竭的SAP,其发病机

制与炎症反应和免疫应答激活息息相关。免疫细胞介导的机体过度炎症反

应是SAP发生、进展的关键。胰腺组中性粒细胞募集是AP发展的关键

因素。AP时，募集浸润至胰腺组的中性粒细胞通过释放活性氧、酶、

肿瘤坏死因子-漏，促进腺泡细胞死亡，导致胰腺组损伤。本文结合笔

者团队对中性粒细胞在AP发病机制中的研究及文献报道，阐述中性粒细

胞活化、募集、浸润、迁移、逆向迁移和NETS在AP发生和发展中的作

用，为精准靶向中性粒细胞早期治疗AP的新策略提供理论依据。

一、中性粒细胞活化、募集与AP

中性粒细胞活化、募集为AP炎症损伤中同时发生的过程，在AP炎症损

伤的发生、进展和消退中起着重要作用。AP损伤早期，中性粒细胞穿过

血管内皮细胞时即出现部分活化，募集至损伤胰腺组，随后中性粒细胞

表面受体与促炎信号相结合，诱导信号级联反应导致其完全活化。而在活

化的动态过程中，中性粒细胞受体与内皮细胞配体相互作用，促进中性粒

细胞滚动、黏附、爬行和迁移，最终浸润至各脏器组，介导胰腺局部组

和远隔多脏器损伤。现有的证据显示，活化T细胞核因子3、整合素淋

巴细胞功能相关抗原-1以及多种趋化因子受体或配体(CCR2、CCL4、

CCL2等)介导了AP中性粒细胞的活化募集。多项临床研究也证实，AP

患者外周血中性粒细胞早期激活标志物CD69、中性粒细胞活化标志物髓

过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)表达均显著升高，揭示了中性粒

细胞活化、募集与AP患者早期诊断、治疗和临床预后具有密切相关性。

此外，研究表明AP小鼠胰腺组浸润的中性粒细胞的数量显著增高，且

中性粒细胞为AP小鼠胰腺组内最早募集、浸润数量最多的免疫细胞。

大量动物实验已证实，浸润的中性粒细胞产生氧自由基加重AP并导致机

体局部及全身并发症，而中性粒细胞耗竭可使AP小鼠胰腺和肺组中

MPO活性降低、小鼠胰腺及肺组的炎性损伤减轻。清除浸润胰腺组

的中性粒细胞也可显著降低AP小鼠胰蛋白酶原活化，减轻胰腺组损伤。

笔者所在课题组分别使用急性炎症消退阶段产生的生物活性产物保护素

D1(programmeddeath1,PD-1)和白细胞抗原6超基因家族成员

CD177重组蛋白干预AP小鼠模型后，发现AP小鼠胰腺组内中性粒细

胞的募集、浸润显著减少，小鼠胰腺组损伤及炎症反应显著减轻。

二、中性粒细胞逆向迁移与AP

传统意义上中性粒细胞迁移是从血液到组，但募集浸润至胰腺组的中

性粒细胞也可通过反向跨内皮细胞迁移的方式回到循环系统中，从而引起

全身炎症和对其他远端器官的组损伤，此过程为AP相关的中性粒细胞

逆向迁移。逆向迁移的中性粒细胞产生并释放活性氧的功能显著增强，加

剧了机体全身炎症反应和其他器官组损伤。研究显示，在AP小鼠模型

及AP患者外周血中均发现了反向跨内皮细胞迁移的中性粒细胞，且其与

AP弓|起的肺损伤严重程度呈正比。交界黏附分子-qjunctionaladhesion

molecule-C,JAM-C)在促进反向跨内皮细胞迁移的中性粒细胞中起关键

作用。与正常组比较，AP小鼠损伤胰腺组内JAM-C水平下调，且其

表达水平与中性粒细胞逆向迁移增加和肺损伤严重程度呈负相关。敲除

JAM-C可诱导中性粒细胞逆向迁移增加，且AP小鼠出现更严重的肺损伤

和全身炎症。此外，抑制神经肽P物质介导蛋白激酶C-或丝裂原活化蛋白

激酶(PKC-O/MAPK)通路从而阻断白三烯B4产生，可显著抑制逆向迁

移的中性粒细胞从而减轻AP小鼠相关肺损伤。整体而言，中性粒细胞逆

向迁移在AP中的作用研究较少，具体分子机制和干预靶点等尚不明确，

有待阐明。

三、NETS形成与AP

NETS是由活化的中性粒细胞通过向细胞外释放由组蛋白、蛋白酶及颗粒

蛋白组装在脱聚的染色质支架上的细胞外网状结构，形成过程受多