第十一、十二章 细胞分化、衰老与凋亡.ppt

细胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）是一种基因指导的细胞自我消亡方式。PCD和细胞凋亡的区别在以下方面：PCD是功能性概念，凋亡是形态学概念。PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。PCD存在于胚胎发育过程中。（三）、细胞程序性死亡2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。SydneyBrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston线虫Caenorhabditiselegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。线虫神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407个前体细胞。也就是说105个细胞发生了程序性死亡。控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和Ced-9Ced-3和Ced-4的作用是诱发凋亡；Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。程序性细胞死亡的过程程序性细胞死亡分为两个阶段：一是死亡激活期(activationphase),此阶段主要是接受来自内部或外部的死亡信号(deathsignals)并做出反应，即接受指令并决定死亡。第二阶段是死亡执行期（executionphase）,即执行一套死亡程序，包括发生染色质凝缩,并逐步分布在核膜周围；接着发生细胞质浓缩,此时桥粒和中间纤维的连接被破坏，膜泡形成凋亡小体，最后被吞噬细胞吞噬和降解等。程序性死亡的细胞之所以能够被吞噬细胞识别和吞噬，是因为这些细胞的表面具有“将我吃掉”的信号，这种信号在正常细胞的表面是不存在的。研究得最清楚的被吞噬信号是存在于程序化死亡细胞质膜脂双层外叶的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)分子，它一般存在于正常细胞质膜脂双层的内叶。与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因都参于对细胞凋亡的凋控。其中研究较多的有bcl-2c-myc、p53、Ice、Fas/APO-1等。1、mycc-myc对增殖和凋亡的调节是一样的。当生长因子存在，bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。（一）细胞凋亡相关基因2、bcl-2细胞凋亡抑制基因，名称来源于B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。bcl-2?能够编码bcl-2α（26KD）和bcl-2β（22KD）两种蛋白质，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质网中。bcl-2的功能相当于线虫中的ced9。Bcl-2家族3、fasfas又称作APO-1，属TNF受体和NGF受体家族。1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95。fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋白。Fas蛋白与Fas配体组成Fas系统，会激活caspase,二者的结合导致靶细胞走向凋亡。4、ICE蛋白酶家族ICE蛋白酶参与Fas诱导的细胞凋亡，与线虫细胞凋亡基因ced-3同源。ICE又称为Caspase，能选择性降解蛋白质。ced-4在哺乳动物中的同源体为Apaf-1(apoptoticproteaseactivatingfactor-1)，能激活Caspase3，这一过程需要细胞色素c(Apaf-2)和Apaf-3的参与。ICE家族成员A：3类caspase：蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者；B：caspase-3的结构模型；C：caspase-3的活化【小节练兵动动脑筋】在caspase家族中,起细胞凋亡执行者作用的是()(中国科学院2004)A.caspase1,4,11B.caspase2,8,9C.caspase3,6,7D.caspase3,5,10C动物细胞中蛋白酶解级联系统对程序性细胞死亡的介导所有的动物细胞都有一种相类似的控制程序性细胞死亡的机制，即通过一个自杀性蛋白酶家族的介导，这种蛋白酶在诱导程序化死亡信号的作用下通过自我切割而激活。激活的自杀性蛋白酶又可激活家族中的其他成员，引起蛋白质酶解的级联反应。在该反应系统中，上一级的信号激活下一级的一个关键蛋白，并快速将其水解，从而使信号得以放大。最后，被激活的蛋白酶切割了细胞与程序性细胞死亡相关的关键蛋白，如核纤层蛋白，从而快速引起有控制的细胞死亡。级联反应中的自杀性蛋白水解酶就是caspase。由于caspase家族的成员较多，它们作用时分成一些亚组被激活，每一组caspase对应不同的激活信号。如caspase-3、–6、-7和-8在FAS/TNF介导的程