肿瘤微环境-完整版.ppt

肿瘤微环境与肿瘤内容提要肿瘤肿瘤微环境肿瘤微环境研究主要方向关于肿瘤微环境研究重大发现或突破报道2.特征：无限增生抗凋亡浸润转移药物抵抗1.肿瘤（tumour）定义：是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。1肿瘤生物学特点2.1肿瘤微环境（TME），又称肿瘤基质（tumorstroma）细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成2肿瘤微环境hematologicalmalignanciesbonemarrowstromalcells(BMSCs)endothelialcellsmonocytesmacrophagesosteoblastsosteoclastsnaturalkiller(NK)cellsvariousTandBcellssolidtumorstumorcellsstromalcellsextracellularmoleculescellsTMEimmunecellsneuroendocrinecellspericytessmoothmusclecellsvascularendothelialcellsECMcytokineschemokines2肿瘤微环境2.2肿瘤微环境特点：低O2pH减低间质高压血管高渗透性炎症反应性2肿瘤微环境2肿瘤微环境2.2.1缺氧2.2.2PH减低生理状态下，正常组织细胞外pH值介于7.2~7.4之间，然而恶性肿瘤组织细胞外pH介于6.5~6.9之间，说明肿瘤细胞外微环境普遍存在酸化。2肿瘤微环境2肿瘤微环境2.2.3间质高压2肿瘤微环境2.2.4肿瘤血管高渗透肿瘤血管就是当肿瘤生长到1mm3时，分泌大量VEGF，诱使形成专属的肿瘤血管。这些血管呈奇特的螺旋状且不规则，与人体正常血管不同，如内皮细胞不完整或缺失、基底膜中断或缺失、血管分布不均匀、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液增多以及血管黏度增加等。2肿瘤微环境2.2.5炎症性反应2肿瘤微环境3.1肿瘤细胞与肿瘤基质的信息交流3研究主要集中方向 从宏观上来讲，个体与社会、器官与机体都存在“crosstalk”（交互对话）。从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息的交流。同样作为机体的异物--肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤微环境）之间也有着密切的信号交互。3.1.1成纤维细胞：在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接蛋白构成组织基底膜。通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因子活化RAS-MAPkinaseandPI3kinase/AKTpathways途径来促进细胞增殖和存活。而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维细胞的功能外，最重要的特点是失去了可以返回到活化状态的前能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、侵润（产生MMPs、基质修饰酶如uPA，可以降解EMC）3研究主要集中方向3.1.2免疫细胞 1.肿瘤相关吞噬细胞：M1是由干扰素Y(IFN-γ)激活，有促进炎症性的作用（通过活化NF-κB相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被IL-6、IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长。M2是由IL-4、IL-13激活，促进组织修复、血管形成、产生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演进。2.T细胞：渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性T细胞（Tregulatoryleucocytes(Tregs)）一方面可以通过产生IL-10和TGF-B抑制Tc细胞和NK细胞，另一方面通过结合消耗IL-2抑制其他免疫细胞活化来达到抑制机体免疫力的目