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2024原料药注册申报流程（一文看懂）

仿制药注册申报简化流程：立项调研--工艺路线的筛选与确定--反应参数的优化--中间体以及粗品的纯化后处理--API的结构确证--杂质研究--晶型研究--工艺放大--公斤级试验以及中试--资料撰写--注册申报

(文末附注册申报全流程图相关费用)

一、立项调研

原料药产品立项调研是为了评估和确定是否值得开展某个原料药产品项目。以下是在原料药产品立项调研中的主要内容：

调研内容

描述

市场需求分析

了解目标市场的需求情况，包括市场规模、增长趋势、竞争情况等。这可以为后续的技术可行性评估和市场营销策略提供基础。

技术可行性评估

在了解市场需求后，评估所需技术的可行性和成熟度。这有助于确定项目的技术难度和风险，并决定是否继续进行后续调研。

法规和政策分析

了解相关的法规和政策要求，包括药品注册、生产许可、质量控制等方面的要求。这可以帮助评估项目的合规性和可行性，以及确定项目的法规风险。

成本效益分析

在技术和法规方面的评估之后，进行成本效益分析。这有助于评估项目的经济可行性，并决定是否继续推进项目。

风险评估

在对市场需求、技术可行性和法规要求进行评估后，对项目可能面临的风险进行评估。这有助于制定风险管理策略，降低项目失败的概率。

合作伙伴评估

在评估项目的技术、市场和风险后，评估可能的合作伙伴。这有助于确定合作伙伴的可靠性和能力，以支持项目的顺利进行。

市场营销策略

在综合评估市场需求、技术可行性和合作伙伴后，制定适合目标市场的市场营销策略。这有助于确定如何将产品推向市场并获取市场份额。

时间计划和资源规划

在前面的调研基础上，制定项目的时间计划和资源需求。这有助于确保项目能够按计划进行，并合理分配资源。

在调研目标市场需求分析时，可通过垂直分析工具进行分析，如药融云-原料药用量推算数据库、原料药情报局（合成路线、海关进出口、供应商、登记注册、用量推算、上市制剂、专利、趋势、质量标准、价格、生产制造商、报告）等，所需时间15到30天。

图源：药融云-原料药情报局（阿托伐他汀钙）

二、工艺路线的筛选与确定

1、合成路线筛选

对每条合成路线进行实验和考察，描述在合成过程中遇到的困难，并分析不同方法的反应机理以及可能产生的杂质。

2、确定产品结构

使用至少1H-NMR和质谱分析来证明合成出的产品与API结构相同，并确保纯度不低于95%。

3、探索中控和API分析方法（如HPLC、TLC）

提供1克以上的API，用于探索各步反应液的分析方法。

4、确定工艺路线

通过对合成路线的筛选，最终确定或暂定准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。

预计完成时间：1-1.5个月。

三、反应参数的优化

1、反应机理：主要反应机理和次要反应机理

2、影响因素：溶剂类型、溶剂用量、温度、pH值、物料配比、加料方式、反应时间、无水无氧条件等。

3、选择影响因素的依据：控制杂质含量和产物收率的要求。

突出关键影响因素和关键控制点，并说明每个工艺参数对反应的影响。

中间体以及粗品的纯化后处理

优化每个反应步骤的后处理条件，仅采用工业上可行的方法，如洗涤、萃取和结晶。列出可行的后处理方法，并进行比较，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。

中间体的纯化：

首先判断是否需要对中间体进行纯化，并说明理由，然后选择适当的方法。

粗品的纯化：

①洗涤：确定洗涤次数、判断洗涤终点，确定洗涤溶剂的用量等。

②萃取：选择合适的萃取溶剂和用量，确定萃取次数等。

③结晶（注意晶型）：选择适当的结晶溶剂、结晶方式和优化结晶条件。

在初步确定每个反应步骤和后处理条件后，同时继续优化后续反应和后处理过程，并逐步放大规模，至少达到百克级。

在所有小试工艺和后处理方法初步确定后，进行三批百克级的小试实验，以验证小试条件的稳定性，为后续的放大和公斤级试验做准备。

提供至少50克以上纯度超过99%、单杂质小于0.5%的API，以及每个中间体至少20克以上纯度大于95%。

（三+四）预计完成时间：3-5个月。

五、API的结构确证

根据API的分子结构和相关文献，可以采用以下方法和方案进行结构确证，并解释这些方法的测试目的。至少包括以下测试内容：高分辨质谱（或元素分析）、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、DEPT碳谱、H-HCOSY、C-HCOSY，其余的热分析、XRD、旋光度、圆二色谱等根据具体情况而定。

测试项目

对照品需求

测试目的（具体）

1

高分辨质谱

否

结构难以进行元素分析，保证纯度下可获得元素组成的相关信息。

2

元素分析

否

可获得药物的元素种类及含量，与理论值误差不得超过3%。

3

红外光谱

是

可推测出可能存在的化学键、官能团及初步连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶型、立体