五HT受体拮抗剂.pptxVIP

5－HT受体拮抗剂;近年来，恶性肿瘤缓解率升高与化疗药品进展及大剂量化疗应用相关，而许多化疗药品，因为其细胞毒性所引发严重恶心呕吐经常使患者不能化疗而中止化疗计划。止吐治疗目标是来预防或者降低与化疗相关恶心、呕吐频率和强度,从而完成治疗。;传统抗呕吐药主要包含抗组胺药、抗胆碱能药、镇静剂、多巴胺受体拮抗剂和激素类，不论单一或联适用药，抗呕吐效果较低，尤其对强致吐药顺铂诱发呕吐难以取得满意疗效，且毒副作用较大。伴随对化疗性呕吐病理、生理方面研究深入，对5-羟色胺(5-HT)与呕吐发生之间关系不停认识，一类新高效低毒抗呕吐药5-HT受体拮抗剂快速发展，日益引发人们重视，本文对此作一介绍。;呕吐是胃贲门张开与腹部肌肉猛烈用力收缩引发胃内容物经食管及口腔向外排出。

呕吐中枢发动呕吐可直接因为各种传入神经刺激;也能够间接因为其邻近位于第四脑室尾缘化学感受器触发区（CTZ）把各种外来化学物质或内生代谢产物刺激,传达给呕吐中枢而引发。

以往,认为CTZ区受体主要是多巴胺(DA)受体,使用多巴胺受体阻断剂胃复安确收到良好效果。伴随对呕吐生理学研究认识,发觉CTZ有5-羟色胺受体。;5-羟色胺(5-HT)是人体内一个主要中枢递质，依据当前分类方法，其受体分为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4等四种类型及若干亚型。

其中，5-HT3受体最初被称为M-受体。;5-HT3受体属于一个配基调控离子通道型受体，广泛分布于中枢神经系统(小脑后支区AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经、肠神经等)神经细胞上，介导5-HT诱发去极化效应。

这一效应可由2-甲基-5-HT所激动，又可被其选择性拮抗剂所拮抗。

伴随对化疗所致呕吐病理、生理方面研究深入，对5-羟色胺与发生呕吐之间关系也不停地被认识。相关呕吐生理和解剖学研究表明，中枢和外周神经系统都参加了呕吐作用。

;肿瘤化疗和放疗经过以下两条路径诱发呕吐：

其一，引发体内一些细胞(如肠粘膜上嗜铬细胞)释放5-HT，后者直接或经过兴奋腹部迷走神经兴奋AP和NTS。

其二，直接作用化学感受器诱发区(CTZ)而兴奋AP和NTS，AP和NTS???兴奋传递至呕吐中枢(VC)，产生呕吐。

;放疗、化疗;当前，最少有8种5-HT3拮抗剂进入临床研究苯甲酰胺衍生物：batanopride（BMY-25801）、zacopride（AHR-11190）、RG12915。

非苯甲酰胺类药品：呕必停(tro-pisetron,，ICS205-90)、枢复宁(ondansetr-on，GR38032F)、康泉(granisetron，BRL43694A)、MDL7222及MDL73147。

Batanopride因为有心血管毒性，临床应用受到一定限制。Zacopride剂量效应关系尚不明确，尚在继续观察。RG12915系新研制5-HT3拮抗剂，尚在试用，最正确应用剂量还未确定。MDL72222和MDL73147当前临床资料尚少，需深入观察证实。;;1、药理作用：

本药是一个强效、高度选择性5-HT3受体拮抗剂，化疗药品和放射治疗可引发小肠5-HT释放，经过5-HT3受体引发迷走传入神经兴奋而造成呕吐反射。本药作用是阻断这种反射发生。迷走传入神经兴奋也可引发位于第四脑室后支区释放5-HT，这也能够经过中枢机制触发呕吐。故此本药控制由细胞毒性化疗药和放射治疗引发恶心呕吐机理是因为拮抗外周和中枢神经元5-HT3受体所致。;2、药代动力学：

口服本药后，快速吸收，在口服8mg后约1.5小时到达30ng/ml血浆浓度高峰。口服本药终末去除半衰期约为3小时，稳定分布量约为140L。本药血浆蛋白结合率不高（70-76%）。本药在系统循环中去除，首先是经过各种酶催作用在肝脏代谢。不到5％摄入量在尿中直接排泄。重复服药不会改变药品动力学性质。研究表明，与年纪相关口服生物利用度增加（65%）和半衰期延长（5小时）改变是轻微。对于患有肝脏严重损害病人，本药体内去除率显著下降，去除半衰期延长（15－32小时），而口服生物利用度则靠近100％，这是因为进入体内前代谢降低所致。;3、适应症：

本药适合用于处理由细胞毒性药品化疗和放射治疗引发恶心、呕吐，也用于预防手术后恶心、呕吐。

;4、使用方法用量：

在化疗、放疗前1-2小时口服8mg，或静脉注射8mg，并在化疗、放疗后12小时口服8mg。

对于接收高度催吐化疗病人，在化疗首24小时内依据以下程序给予病人服用本药：化疗前迟缓静脉注射一剂8mg。之后用两剂8mg，间隔2-4小时迟缓静脉注射，或以1mg/hr速率连续输注24小时。将本药