药物制剂的稳定.pptxVIP

药物制剂的稳定药物制剂的稳定第1页第一节概述第二节药品稳定性化学动力学基础第三章制剂中药品化学降解路径第四节影响药品制剂降解原因及稳定化方法第五章固体药品制剂稳定性特点及降解动力学第六节药品稳定性试验方法第七节新药开发过程中药品系统稳定性研究药物制剂的稳定第2页第一节概述药品制剂稳定性包含化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药品因为水解、氧化等化学降解反应，使药品含量(或效价）、色泽产生改变。物理稳定性方面，如混悬剂中药品颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体制剂老化，片剂崩解度、溶出速度改变等，主要是制剂物理性能发生改变。生物学稳定性普通指药品制剂因为受微生物污染，而使产品变质、腐败。药物制剂的稳定第3页一、研究药品制剂稳定性意义药效降低药品分解变质产生毒副反应造成经济损失药品制剂稳定性研究对于确保产品质量以及安全有效含有主要作用。新药申请必须呈报相关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提升制剂质量，确保药品疗效与安全，提升经济效益，必须重视药品制剂稳定性研究。药物制剂的稳定第4页二、研究药品制剂稳定性任务研究药品制剂稳定性任务，就是探讨影响药品制剂稳定性原因与提升制剂稳定化办法，同时研究药品制剂稳定性试验方法，制订药品产品使用期，确保药品产品质量，为新产品提供稳定性依据。详细是考查环境原因（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方原因（如辅料、pH值、离子强度等）对药品稳定性影响，筛选出最正确处方，为临床提供安全、稳定、有效药品制剂。药物制剂的稳定第5页第二节药品稳定性化学动力学基础一、反应级数研究药品降解速率，首先碰到问题是浓度对反应速率影响。反应级数是用来说明反应物浓度与反应速率之间关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；另外还有分数级反应。在药品制剂各类降解反应中，尽管有些药品降解反应机制十分复杂，但多数药品及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。药物制剂的稳定第6页降解速度与浓度关系：-dC/dt=kCndC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物浓度；n—反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以这类推。药物制剂的稳定第7页（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它原因如反应物溶解度，或一些光化反应中光照度等影响。零级反应微分速率方程为：-dC/dt=k0积分嘚：C=C0-k0t式中，Co—t=0时反应物浓度；C—t时反应物浓度；ko—零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂颜色消退符合零级反应动力学。药物制剂的稳定第8页(二）一级反应一级反应速率与反应物浓度一次方成正比。其速率方程为： -dC/dt=kC积分式为:lgC=?kt/2.303+lgCo式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线斜率为-k/2.303，截距为lgCo。药物制剂的稳定第9页通常将反应物消耗二分之一所需时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k对于药品降解，常见降解10%所需时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k药物制剂的稳定第10页假如反应速率与两种反应物浓度乘积成正比反应，称为二级反应。若其中一个反应物浓度大大超出另一个反应物，或保持其中一个反应物浓度恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征，故称为伪一级反应。比如酯水解，在酸或碱催化下，可用伪一级反应处理。药物制剂的稳定第11页二、温度对反应速率影响与药品稳定性预测1.阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程大多数反应温度对反应速率影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT式中,A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数。K是速度常数药物制剂的稳定第12页上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)温度升高，造成反应活化分子分数显著增加，从而反应速率加紧，对不一样反应，温度升高，活化能越大反应，其反应速率增加得越多。药物制剂的稳定第13页2.药品稳定性预测药品稳定性预测有各种方法，但基础方法仍是经典恒温法，依据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温