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VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达1–5肿瘤发展过程中,VEGF持续表达,甚至在出现次要通路时2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesPracticeofOncology.
Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliamsWilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;
7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliamsWilkins;2005;
9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004*本文档共30页;当前第24页;编辑于星期六\17点16分不同于直接作用于肿瘤组织的药物,贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境,很少出现获得性耐药11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000;2.LuisA.DiazJr,Nature11219,3.SandraMisale,Nature11156;4Wilkins;2005;
5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004作用于肿瘤细胞:基因不稳定,持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境:VEGF基因稳定4、5*本文档共30页;当前第25页;编辑于星期六\17点16分临床前证据:
使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成,肿瘤得到长期控制1与对照组相比,使用抗VEGF治疗持续时间长,肿瘤抑制和生存期的显著延长*1.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人结肠癌移植瘤模型1本文档共30页;当前第26页;编辑于星期六\17点16分临床证据:
持续使用贝伐珠单抗,获得显著临床疗效1,2NO16966研究中,中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,21.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008总体人群(PFS获益较少)1持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者(PFS显著获益)1月月PFS(%)PFS(%)*本文档共30页;当前第27页;编辑于星期六\17点16分随机III期研究显示,一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.0612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)PFS2率观察(n=279):中位10.5个月维持(n=279):中位11.8个月分层HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028调整HR=0.77;P=0.00710.5个月11.8个月0612182430360.00.20.40.6
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