如何研发在国外注册的非专利药物制剂.pptVIP

阶段11 - 生产工艺的确定 （片剂） 选择合适的生产工艺 干混 湿法制粒 干法制粒 本文档共85页；当前第30页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 （片剂） 湿法制粒 用水还是用非水溶剂 高切混合或低切混合 流化床干燥 确定混合的顺序 预混的确定 粘合剂量的确定 颗粒的含水量（~1-3%）及LOD检测温度的确定 干燥参数的确定 本文档共85页；当前第31页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 （片剂） 颗粒的物理性质 流动性 密度 粒度分布 可压性 本文档共85页；当前第32页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 （片剂） 模具的选择 1。在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床。 片剂表面的划痕是十分重要的。片剂的形状 及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形 状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是 很重要的. 本文档共85页；当前第33页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 （片剂） 模具的选择 2。产品放大批次和工艺验证批次应用同一型 号的设备进行， 如 国药龙立，Manesty, Fetta P1200, Killian RTS 等 本文档共85页；当前第34页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 （片剂） 压片 片剂的物理性质 平均重量 硬度 厚度 （素片和包衣片） 脆碎度 崩解 溶出度 本文档共85页；当前第35页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 （注射剂） 过滤的高温灭菌注射液 过滤的无菌注射液 无菌粉针 冻干粉针 本文档共85页；当前第36页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 （注射剂） 注射粉针的评估 干混，过滤和冻干 确定药物与辅料的比例（如甘露醇） 确定冻干粉的水分含量 确定颗粒限量 确定是否充氮 确定冻干的温度和时间 本文档共85页；当前第37页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 （注射剂） 注射粉针的物理性质 溶解性/多晶型 溶液的澄明度 粒度分布 在注射用水或生理盐水中的稳定性 本文档共85页；当前第38页；编辑于星期日\12点37分 阶段11 - 生产工艺的确定 最后处方的确定 用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方 进行评估. 本文档共85页；当前第39页；编辑于星期日\12点37分 阶段12 - 分析评估 （片剂和胶囊） 1. 溶出度 用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质） 以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定， 并与专利药进行比较 2. 含量均一性 只对低规格的药物 3. 分析方法确认 如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确 认，同时分析方法验证方案应完成。 本文档共85页；当前第40页；编辑于星期日\12点37分 阶段12 -分析评估 （注射剂） 1 与专利产品进行物理和化学检测结果的对照 2 pH, SG, 粘度，无菌性 本文档共85页；当前第41页；编辑于星期日\12点37分 阶段13 - 购买大包装的原料 在QA部门批准最终的处方后，应为中试和 注册 批次的生产购买足够的原料。 原料供应商应由QA批准。 NB：中试和注册批的批号不能混淆。 本文档共85页；当前第42页；编辑于星期日\12点37分 第四部分：工 艺 优 化和注册 阶段14 工艺优化 阶段15 放大 阶段16 工艺确认（PQ） 阶段17 注册批 阶段18 生物等效性评估 阶段19 稳定性研究 阶段20 ANDA提交前的审计 阶段21 提交注册申请 本文档共85页；当前第43页；编辑于星期日\12点37分 阶段14－工艺优化 工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前 的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的 设备原理相同, 因此, 发现的问题具有代表性. 本文档共85页；当前第44页；编辑于星期日\12点37分 阶段14－工艺优化 1. 制粒优化 制粒参数的作用 制粒时间 切碎机(I和II)或混合机切刀的速度 溶剂添加总量及加入速度 粒颗内崩解剂与黏合剂的比值 整粒过筛的筛号（如：0.6或0.8mm） 上下调整筛号的大小以调节片子的硬度 评估颗粒的密度和流动性 （胶囊） 本文档共85页；当前第45页；编辑于星期日\12点37分 阶段14－工艺优化 2. 干燥 确定干燥温度与颗粒标准LOD 及其限度范 围的关系, 以及与颗粒性质（流动性，密度 ) 以及片剂性质的关系(如表面起层,粘冲和 硬度) 本文档共85页；当前第46页；编辑于星期日\12点37分 阶段14－工艺优化 3. 混料 混料时间