表面活性剂在蛋白给药中应用.doc

表面活性剂在蛋白药物中的应用 一、前言 表面活性剂是由两种截然相反的粒子形成的分子，一种粒子拥有极强的亲油 性，另一种则拥有极强的亲水性。溶解于水中此后，表面活性剂能降低水的表 面张力，并提升有机化合物的可溶性。传统观点上以为，表面活性剂是一类即便 在很低浓度时也能明显降低表（界）面张力的物质。跟着对表面活性剂研究的深 入，当前一般以为只需在较低浓度下能明显改变表（界）面性质。表面活性剂或 与此有关、由此派生的性质的物质，都能够划归表面活性剂范围。跟着生物技术 的高速发展，多肽、蛋白质类药物不停浮现。当前已有35种重要治疗药物上市， 生物技术与生物制药公司的发展也日趋全世界化。生物技术药物研究的要点是应用 DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因 子及单克隆抗体等。据Parexl＇sPharmaceuticalRDStatisticalSourceBook报导，当前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包含Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评 估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后同意阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)。可是因为蛋白自己的不稳固性和难口服 汲取的性质，研究表面活性剂在蛋白药物中的作用有侧重要的意义和实质效益。 本文主要关注于生产中的应用和微凝胶的研究。 二、药物生产中应用的表面活性剂 表面活性剂是两性的，易于吸附齐集在界面。表面活性剂能够依照极性端分类为阳离子型，阴离子型非离子型和两性型。一个很好的阴离子型表面活性剂是十二烷基磺酸钠（SDS）。表面活性剂有很宽泛的应用，在制药和生物工业在好多状况中应用非离子表面活性剂，包含稳固蛋白治疗活性。下边介绍两种生产过程中常用的表面活性剂。 2.1聚山梨醇酯 聚山梨醇酯有一个通用构造，包含一个山梨聚糖环，而且在羟基处有聚合的环氧乙烷，只有在脂肪酸链有差别。（见图1） 图1.聚山梨醇酯表面活性剂的化学构造。 脂肪酸链的长度和不饱和度的差别致使聚山梨醇酯与蛋白的联合能力有了 差别。[1]最常使用的非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80，商品名为Tween20?和Tween80?。聚山梨醇酯80比聚山梨醇酯20有更好的表面活性，更低的临界胶束浓度，因为它有更长的单不饱和脂肪烃长链。[2]聚山梨醇 酯80也因为长脂肪酸链表现出比聚山梨醇酯20和人类血清白蛋白低互相作用的性质。[1,3]聚山梨醇酯80和20与促红细胞生成素的亲和力和互相作用也有了报 道。促红细胞生成素与聚山梨醇酯80联合时的三维构造有最小的性能，和聚山梨醇酯20联合时，蛋白有部分睁开。[4] 聚山梨醇酯在蛋白药物生产过程中，如搅拌、晃动、冷冻干燥和冻融时，可 以克制蛋白聚合，而且在很大程度上阻挡蛋白吸附在固体表面上 [3,5-9]。但是效劳 取决于实质状况。一个研究中报导，抗体悬浮液在聚山梨醇酯 20浓度高于 0.0025%(w/v)时摇摆，聚合会被克制。可是表面活性剂浓度低的时候，蛋白就不 再稳固。搅拌的时候也需要更多表面活性剂来稳固蛋白。 [10] 聚山梨醇酯在中等温度下简单自己氧化，基本是 PEO和烯烃不饱和位点的 自由基反响。而且在高温时，水解也是很显然的体制。 [11]还有的研究是，聚山梨 醇酯80?能够在摇摆时克制IL-2突变体的聚合，而在储藏时，温度依靠的加快聚合。聚山梨醇酯的降解氧化物的过氧化物，会加快蛋白氧化速率，进而降低了蛋白药物的稳固性。[12] 2.2泊洛沙姆 泊洛沙姆是聚氧乙烯、聚氧丙烯和聚氧乙烯的三嵌段共聚合物 PEO-PPO-PEO），商品名为Pluronics?或许SynperonicsTM，也是药物工业中 常用的一中表面活性剂。泊洛沙姆在美国和英国药典中列入赋形剂。[13](实例见图2) 图2、poloxamer188的化学构造 泊洛沙姆表现出强温度、浓度依靠性的复杂的聚合活性，包含单聚体、低聚 体、各样几何构造的微粒和更大的簇。各样不一样分子量和PPO/PEO比值的三嵌段共聚合物的临界胶束温度和浓度值用不一样的方法展望。[14-18]总的来说，有着大的疏水基团（PPO）的复合物能够在低浓度下形成胶束，或许在相同地体积摩尔浓度下，有着低的临界胶束温度。给一个固定的PPO:PEO比值，有着更大分子 量的泊洛沙姆能够在更低的浓度和温度下形成胶束。亲水性PEO基团的大小在形成胶束的时候饰演了不是那么重要的角色。Alexandridis等人[16]对很多三嵌段共聚合物胶束的形成进行了热力学剖析，获得胶束化的标准自由能、焓和熵。他们发现全部检测的三嵌段共聚合物胶束化的焓都是正当，表示单聚体从溶解态变为胶束是吸热过程。胶束化的驱动力是负熵。 泊洛沙姆188（BASFPluronic?F68，图3）宽泛用于哺乳动物细胞培育产