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枸酸抗凝方法的研究进展 无论采用何种血液处理方法，都应使用抗凝剂，以防止血液在体外循环中硬化。这是血液处理顺利进行的必要保证。目前常用的抗凝剂有肝素、低分子量肝素以及新型抗凝剂水蛭素等。但是近年来血液净化技术发展迅速,临床应用广泛,尤其是患者存在活动性出血,或肝素相关性血小板减少时,上述抗凝方法几乎都属禁忌。为此广大的临床工作者进行了许多抗凝方法的探索和尝试,比如应用小剂量肝素抗凝法、鱼精蛋白中和肝素的局部体外抗凝法、低分子量肝素抗凝法、无肝素的生理盐水冲洗法、前列环素抗凝法、丝氨酸蛋白酶抑制剂如甲磺酸奈莫司他抗凝法等等。这些方法各有其临床应用价值,但也有一定的局限性和并发症。近年国内外学者相继报道了采用局部枸橼酸抗凝法(regional citrate anticoagulation,RCA),该方法具有局部抗凝效果确切、对系统凝血功能无影响等优点,尤其适合于有高危出血的急危重患者。本文就有关枸橼酸的抗凝机理、临床应用以及不良反应的防治等做一综述,旨在能够更好的将这一方法应用于临床。 1 枸杞酸的生物生态特性 枸橼酸又名柠檬酸,能够螯合血中钙离子生成难以解离的可溶性复合物枸橼酸钙,致使血中钙离子减少,阻止凝血酶原转化为凝血酶,从而达到抗凝作用。在血液回到体内以前,钙离子从透析液或含钙溶液中补给,故体内钙离子浓度维持不变,无体内抗凝作用。枸橼酸进入体内后,主要在肝脏、肌肉组织及肾皮质参加三羧酸循环,很快被代谢为碳酸氢根,而无任何残留,当停止输入枸橼酸半小时后,机体能将之完全代谢,使体内离子钙及枸橼酸根浓度恢复正常。与肝素相比,枸橼酸除了有局部抗凝的优势外,还具有生物相容性好,无肝素相关的白细胞、血小板降低;降低离子钙后,同时抑制了补体激活,改善了膜的生物相容性,是一种较为理想的抗凝剂。 2 抗凝技术 2.1 无钙透析液透析结果 Pinick技术:应用无钙透析液,枸橼酸用输液泵从动脉端输入,钙盐用输液泵从静脉端输入。使用无钙透析液时透析器的钙清除率为75±5ml/min(约7mg/min),清除速度为10.5mmol/h。补钙应用5%氯化钙以0.5 ml/min的速度(约7mg/min)从静脉补充。Von Brecht技术:应用含钙透析液,枸橼酸用输液泵从动脉端输入,但不补充钙盐。 2.2 各组小鼠血中枸杞酸含量 RCA采用的枸橼酸钠浓度各家报道不一,一般为2%～46.7%。Morita等的体外实验表明,延长凝血时间(CT)的血枸橼酸浓度为2.7mmol/L。Pinnick等的体外研究也显示,当血中浓度为2.5和5mmol/L时,CT分别增加100%和400%。Von Brecht等的实验显示,血中枸橼酸浓度为3.2和4.8mmol/L时,全血活化凝血时间(ACT)分别延长17.2%和51.5%。据此,无论应用何种浓度的枸橼酸钠,当血液进入透析器时只要枸橼酸浓度保持在2.5～5mmol/L时,即可在体外达到充分抗凝效果。进行连续性肾脏替代治疗(CRRT)时,枸橼酸钠浓度多采用2%～4%,输入速度依血流量而调整;进行间断血液透析(IHD)治疗时,枸橼酸钠浓度多为46.7%时,输入速度为25～45ml/h,可使静脉端血ACT延长至基础值的115%～125%。 2.3 枸杞酸钠抗凝效果 抗凝效果监测抗凝效果主要监测全血凝血时间(WBCT)以及全血活化凝血时间(WBACT)。WBCT操作简便,不需要加入任何试剂。体外循环动脉端的WBCT在11.4±3.0min,静脉端则需延长至24±11min。但WBCT检测耗时长,结果波动性大。在血液中加入硅土或白陶土部分凝血活酶后,可大大缩短血液凝固时间,这就是WBACT。体外循环动脉端的WBACT一般在90～120s,而静脉端则需延长一倍以上才能达到抗凝效果。有人报道,通过监测体外循环静脉端离子钙水平,也可反映抗凝效果,认为离子钙水平的理想范围为0.25～0.35 mmol/L,过高则抗凝效果不理想,需要提高枸橼酸钠输注速度;过低则说明枸橼酸钠过多,需降低其输注速度。其它凝血检测方法,如活化的部分凝血活酶时间(APTT),也可反映抗凝效果,但文献报道很少。当然评价抗凝效果的最终指标是滤器使用寿命,一般可达29.5±17.9h。 安全性监测枸橼酸钠抗凝的关键是安全性监测。血清枸橼酸根浓度测定是最直接的方法,正常值为0.07～0.14 mmol/L,使用枸橼酸钠抗凝时安全浓度为0.5～0.8 mmol/L,一旦出现中毒,浓度显著升高。枸橼酸根浓度测定并非临床常规,难以普及,最常用的方法是测定体内血清离子钙水平,正常1.0～1.2mmol/L。一般情况下,血清离子钙水平保持在0.9mmol/L以上,临床上不会出现明显的症状。但是单纯监测离子钙水平,难以反映枸橼酸根的蓄积,因为临床通过增加补钙量可纠正枸