天使综合征AS的临床诊断、治疗及分子机制.ppt

2022;疾病概述;AS是由母源染色体15q11-13上编码泛素蛋白连接酶E3的UBE3A基因缺失或表达异常所致。 UBE3A基因在印记基因调控下在人体不同组织表达具有差异性，正常颅脑组织内母源UBE3A基因表达活跃，父源UBE3A基因不表达。;UBE3A基因;UBE3A基因功能;母源15q11-13缺失（70%） 母源15q11-13缺失最常见，多数约为5-7Mb，该部位遗传物质缺失的形成原因是15q11-13区带内各复制子之间发生非平衡易位，由于这些复制子中存在对物种生存相当重要的高度保守序列，因此15q11-13遗传物质缺失将造成发育迟缓、语言障碍等临床表现。 父源单亲二倍体（2%-7%） 这类患者15号染色体均来源于父亲，患者染色体结构、数目并无异常，形成原因可能为亲代初级性母细胞在减数分裂过程中等位基因未分离。该基因型患者较缺失型患者的癫痫发病率更低，生长发育水平更好，表达语言能力较好，部分患儿甚至可使用2-7个单词。;AS基因缺陷分型;临床表现;典型表现 胎儿期和出生史正常，出生时头围正常，没有重大出生缺陷 代谢、血液和生化方面的实验室检查结果均正常 MRI或CT检查提示脑结构正常，但可观察到轻度的皮层萎缩或髓鞘发育障碍 发育里程碑延迟，但没有技能缺失 6至12个月时出现发育迟缓，最终归类为重度发育迟缓 言语障碍，轻者用词困难；接受语言的能力和非口头沟通能力优于语言表达能力 运动或平衡障碍，通常是步态共济失调和/或肢体震颤 行为独特，包括频繁大声笑/微笑；明显的快乐举止、兴奋，往往伴有拍手和多动;AS临床特征;Angelman 综合征：选择特征出现的频率;AS-癫痫;脑电图特点：癫痫发作通常与普遍的、有些特定的 EEG 变化有关： 高振幅 delta 活动的运行，伴有间歇性尖峰和慢波放电（有时被观察为缺口 delta 模式）； 在大范围内进行有节奏的 theta 活动； 并在头部后三分之一处以 5-6/s 的速度有节奏的尖锐 theta 活动，形成带有小尖峰的复合物。这些通常通过闭眼来促进或仅在闭眼时才能看到 。;儿童 和成人可能会出现非惊厥性癫痫持续状态 (NCSE)。这种状态在临床上可能无法识别，但可能与发育技能的丧失和意识下降有关，并且可能持续数小时甚至数天。最常见的是非典型缺席或肌阵挛型 NCSE，导致警觉性下降、非典型缺席状态、张力减退、肌张力减退和/或肌阵挛运动 非癫痫性肌阵挛 (NEM)，也称为皮质肌阵挛，应与具有 EEG 特征的真正癫痫发作区分开来。NEM 可包括抽搐、抽动样或抽搐运动，但意识没有明显改变，也没有癫痫样 EEG 变化。NEM 通常发生在青少年和年轻人身上;基因型-表型相关性;具有UBE??3A致病性变异的个体和具有印记缺陷的个体在临床上的影响可能比 UPD 的个体少。 UBE3A截断变体可能导致比UBE3A 错义变体更严重的临床表现 。 非缺失印记缺陷嵌合的个体（约 20% 的印记缺陷患者）具有最先进的语言能力 ；他们最多可以说 50-60 个单词并使用简单的句子。 具有包括OCA2在内的 15q11.2-q13缺失的个体经常具有色素减退的虹膜、皮肤和头发。OCA2编码一种在酪氨酸代谢中很重要的蛋白质，该蛋白质与皮肤、头发和虹膜中色素的形成有关。然而，除了OCA2单倍体不足之外，其他因素似乎可以解释 AS 患者的相对色素减退，因为 UBE3A 已被证明可以调节体细胞组织中的黑皮质素 1 受体 (MC1R) 活性;外显率;AS的诊断;AS的诊断;检测方法;MLPA检测试剂盒;该样本15q11-13区域基因杂合缺失，且分析到该区域基因甲基化异常，该结果支持受检人为AS;大约 10% 的临床诊断为 AS 的个体未能检测到导致 AS 的遗传异常的可能解释： 临床诊断不正确 UBE3A调控区域中未检测到的致病变异 其他与UBE3A功能有关的未知机制或基因;鉴别诊断;基因;鉴别诊断;遗传相关疾病（等位基因）;AS临床管理及初步诊断后的临床评估;系统/关注点;Angelman 综合征治疗;Angelman 综合征个体表现的治疗;Angelman 综合征个体表现的治疗;Angelman 综合征个体表现的治疗;基因治疗进展;根据临床调查使用情况，最常用于初始治疗方法的抗惊厥药包括氯巴占、左乙拉西坦、拉莫三嗪和氯硝西泮。其他不太常用的 AED 的疗效数据很少（例如，布立西坦、西诺贝酯、非尔氨酯、加巴喷丁、拉考沙胺、普瑞巴林、卢非酰胺、噻加宾或大麻二酚）。 一项家长调查表明苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、苯妥英、丙戊酸和氨己烯酸的益处相对减少。 少数患有 AS 的人很少癫痫发作，不需要抗癫痫药物。 地西泮可用于 NCSE 的门诊治疗 NEM 可能难以治疗；已使用左乙拉西坦、氯巴占和氯硝西泮 。最近有一