念珠菌属对氟康唑的耐药性当代视角.docx

念珠菌属对氟康唑的耐药性：当代视角 汤雪文 【摘要】白色念珠菌和新出现的非白念珠菌在许多患者人群中具有显著的临床意 义.目前这些疾病的治疗指南中首选药物包括氟康唑，但是它只对念珠菌属真菌有抑 制作用，且对氟康唑的固有和获得耐药性也都有报道.相关耐药机制包括增加药物的 夕卜排，改变或增加药物靶点,以及产生固醇、麦角固醇的替代生成途径.尽管在白色念 珠菌中观察到的许多耐药机制在非白念珠菌种属中也有发现，但种间也存在重要和 未知的差异.此外新兴念珠菌属（包括具有全球健康威胁性的耳道假丝酵母菌）对氟 康唑的耐药机制在很大程度上是未知的.为了保证抗真菌药物氟康唑的基本效用哉 们必须充分认识念珠菌的耐药机制. 【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》 【年（卷），期】2018（039）005 【总页数】5页（P435-439） 【关键词】念珠菌;氟康唑耐药性；ERG11;药物外卜排;麦角固醇 【作者】汤雪文 【作者单位】西南大学药学院，重庆400715 【正文语种】中文 【中图分类】R978.5 1简介 1.1念珠菌感染介绍 由于我们自己的医疗实践，近几十年来念珠菌感染的流行病学一直在变化。念珠菌 感染的危险因素与真菌感染的风险因素大体相似，通常是由于患者的医疗干预或健 康状况而有所不同。危险因素分为三类：促进念珠菌定殖的因素，抑制对念珠菌的 免疫应答的因素，以及为念珠菌感染提供直接途径的因素。历史上，92%~95% 的念珠菌感染病例源于5种常见种类：白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠 菌(C. glabrata)、近平滑念珠菌(C. parapsilosis)、热带念珠菌(C. tropicalis)和克 柔念珠菌(C. krusei)。 尽管如此，念珠菌感染的种属分布也有所变化。过去几十年来，白念珠菌占所有念 珠菌血症的50%以上。然而，人类病原体中的非白色念珠菌(NCAC)种被发现概率 越来越高，并且在一些情况下，NCAC比白色念珠菌更频繁地被分离出来。在美 国，光滑念珠菌是第二常见的念珠菌属，其次是热带念珠菌和近平滑念珠菌。 NCAC菌种的这种上升可能是由于它们固有的抗真菌药物高抗性，但重要的是要 考虑到实验室检测和鉴定技术的改进可能只是提供比过去更特异性的鉴定，并解释 了不太常见种属出现的原因。 近年来，随着多重耐药耳道假丝酵母(C. auris)的出现，念珠菌血症在全球范围已 经进一步扩大。其最初于2009年从日本的耳道标本中被发现，此后，包括南韩、 南非、肯尼亚、印度、巴基斯坦、哥伦比亚、委内瑞拉、英国和美国在内的许多国 家都报道了 C. auris。鉴定中存在一些困难使我们对这种新出现的种的认识更加复 杂化，一些鉴定平台将C.auris误认为假丝酵母属的其他种属，并且在医疗设施中 根除这种微生物也存在困难。 1.2氟康唑 治疗念珠菌感染最常用的一种抗真菌药物是氟康唑，它是一种三唑类抗真菌药物。 唑类药物抑制ERG11编码的细胞色素P450酶羊毛甾醇脱甲基酶(14a-脱甲基酶)， 该酶在麦角甾醇生物合成途径中起作用。毗咯环的自由氮原子与酶的血红素基团内 的铁原子结合，阻止了氧的激活，进而抑制了羊毛甾醇的去甲基化，从而抑制了麦 角甾醇的生物合成。因为麦角甾醇是真菌细胞膜的一个重要组成部分，所以这种抑 制是有毒的。甲基化甾醇在真菌细胞膜上积累，细胞生长受阻。 氟康唑是真菌抑制剂，而不是杀真菌剂，所以在治疗中致病菌由于这种抗真菌剂的 存在而获得了耐药性。在美国，白色念珠菌对氟康唑的耐药率很低，约为0.5%~ 2%。另一方面，热带假丝酵母，近平滑念珠菌和光滑念珠菌的比例更高，分别在 4%~9%,2%~ 6%和11% ~ 13%。新出现的酵母C. auris对氟康唑的耐药率可 高达93%。另外，如果没有事先引入抗真菌剂，氟康唑耐药率也可能是自然的， 正如克柔念珠菌(C. krusei)oT解氟康唑耐药机制，对管理我们有限的抗真菌药物 弹药库，并使氟康唑继续作为治疗许多念珠菌感染药物的可能选择至关重要。 2耐氟康唑的分子机制 念珠菌属对氟康唑耐药性的发展在白色念珠菌中已得到很好的表征。随着念珠菌血 症的流行病学转变为包括更多的NCAC物种实例，在这些物种中表征氟康唑抗性 已变得至关重要。耐药的分子机制涉及麦角甾醇生物合成途径中的基因等几种机制， 其他机制涉及药物转运蛋白，倍性变化和杂合性丢失(表1)。 2.1增加药物靶点 许多临床中分离到的白色念珠菌过度表达ERG11，这个基因编码唑类靶点。在许 多情况下，过表达水平很低，与其他耐药突变结合观察使得评估这种过度表达对耐 药表型的直接影响更加困难。研究表明，这种过表达通常涉及Upc2p，一种在麦 角固醇耗尽时诱导的锌簇转录因子。Upc2p中的突变为该调节子提供了功能获得