恶性黑色素瘤的治疗进展.docx

恶性黑色素瘤的治疗进展 恶意黑色素瘤在世界范围内很少见。虽然它占所有肿瘤的1%，但每年的发病率最高，即3%7%。这是一种高度有害和隐隐的肿瘤。长期以来, 手术、放疗和化疗是治疗恶性黑色素瘤的主要方法, 但由于恶性黑色素瘤对术后辅助放、化疗敏感性差, 因此, 临床预后较差、病死率较高。近来研究发现, 恶性黑色素瘤为免疫原性较高的肿瘤, 因此, 肿瘤生物治疗得到广泛应用, 很多研究尝试, 如细胞免疫治疗、细胞因子、单克隆抗体等被应用于恶性黑色素瘤的治疗中, 近年来细胞免疫治疗成为研究的热点。细胞免疫治疗是指通过体外激活、扩增自体或异体的免疫效应细胞, 再回输给患者, 起杀伤肿瘤细胞、纠正细胞免疫功能低下及提高患者抗肿瘤免疫功能等作用。本文就恶性黑色素瘤的几种细胞免疫治疗的研究进展作一综述。 1 自体肿瘤细胞 DC是体内最活跃、功能最强大的专职抗原提呈细胞。随着DC研究的深入, 体外获得大量的DC和制备DC瘤苗的技术日趋成熟, 特别是可以针对每例患者制备特异的DC瘤苗。DC瘤苗在恶性黑色素瘤中的应用也越来越受到重视, DC瘤苗的抗原负载体有多种形式, 如单个肿瘤抗原肽、混合肿瘤抗原多肽、肿瘤细胞裂解液、肿瘤细胞核酸、热休克凋亡的自体肿瘤细胞等。2011年Kim等报道, 采用自体肿瘤细胞裂解物致敏自体DC的方法, 对6例恶性黑色素瘤患者进行4次治疗 (间隔2周) , 6例患者中, 3例患者肿瘤体积缩小, 5例患者出现针对肿瘤抗原的迟发型变态反应, 2例患者检出外周血单核细胞产生肿瘤抗原特异性的IFN-γ, 而6例患者均未发现明显毒副反应。同在2011年姚宇锋等采用热休克凋亡自体肿瘤细胞制备的DC瘤苗联合常规治疗 (IL-2、IFNα-2b) 与常规治疗恶性黑色素瘤进行了比较分析, 研究发现采用DC瘤苗患者组外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、NK细胞比率明显升高;Th1类细胞因子IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-α的水平也明显升高, 说明DC瘤苗能够提高患者的特异性和非特异性免疫功能, 这对于增强患者术后的抗肿瘤功能具有重要意义, 这些数据显示, DC瘤苗在恶性黑色素瘤治疗上具有良好的安全性及有效性。 2 t细胞抗原刺激 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答在抗肿瘤反应中起主要作用。T淋巴细胞是异性质性群体, 按照治疗策略大致可分为两类: (1) 以非特异性抗原刺激, 以制备多克隆T淋巴细胞为目标, 如LAK、CIK、TIL; (2) 以制备抗原特异性T淋巴细胞为目标, 如CTL、重组T淋巴细胞等。 2.1 细胞激活的杀伤细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞 (lymphokine activated killer cells, LAK) 由外周血单核细胞 (PBMC) 经高浓度IL-2扩增而成, 是多种细胞成分的混合体, 对肿瘤细胞起非特异性杀伤作用, 也是最初应用于临床的细胞免疫疗法。早在1985年Rosenberg等对标准治疗失败的25例恶性黑色素瘤患者采用LAK细胞联合大剂量IL-2临床治疗研究进行了报道, 结果显示, 1例患者获得完全缓解 (CR) , 9例患者获得部分缓解 (PR) , 这项临床研究显示出LAK细胞对恶性黑色素瘤肯定的治疗价值。然而LAK细胞必须与大剂量IL-2联用才能发挥最大效用, 患者对大剂量IL-2可耐受程度及其对肿瘤细胞的非特异性杀伤作用限制了LAK细胞的广泛应用。 细胞因子激活的杀伤细胞 (cytokine induced killer, CIK) 由PBMC经抗CD3特异性抗体和IL-2、IFN-γ等细胞因子活化、扩增而成, 其效应细胞主要为CD3+CD8+T和CD3+CD+56NKT样细胞, 是目前临床上应用最广泛、技术最成熟的一种广谱抗肿瘤细胞免疫治疗。可能因为恶性黑色素瘤是免疫原性较强的肿瘤, 鲜见有对恶性黑色素瘤CIK细胞的临床研究报道。 肿瘤浸润淋巴细胞 (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) 是指从肿瘤组织分离出的淋巴细胞, 其效应细胞主要为CD3+CD8+T淋巴细胞, 对肿瘤细胞有特异性杀伤活性。肿瘤组织内由于存在免疫抑制性因素 (如调节性免疫细胞———Treg细胞等) , 体内的TIL细胞的抗肿瘤活性较弱。早在1988年始Rosenberg等从肿瘤组织分离出TIL细胞, 在体外经诱导培养增殖后治疗转移性恶性黑色素瘤, 并予以环磷酰胺预处理, 有效率达35%。Tran等将体外扩增的TIL细胞与IL-2及达卡巴嗪对转移性恶性黑色素瘤的疗效进行了比较性研究, 结果发现, TIL细胞可产生51%的客观反应, 而使用IL-2和达卡巴嗪治疗仅获得12%和15%的客观反应。近年来, 通过体外分选等手段获得高活性的TIL用于治疗恶性黑色素瘤, 有效率