伤害性感受器的研究进展.docx

伤害性感受器的研究进展 在动物体内，水体通过减少所需的化学、机械或热刺激过程，被称为减少所需的感觉。那些存在于背根神经节和三叉神经节中,感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分则称为伤害性感受器,它们在形态学上是初级感觉神经元的神经末梢,广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官,其中80%为多型伤害性感受器,即该感受器可感受多种刺激,如热、机械及化学性刺激,并可将这些伤害性信息传递给中枢,最终引起痛觉和不舒服的感觉,并产生适当的保护性反射。因此,通过研究伤害性感受器信息传导的细胞及分子机制将可以更好地理解疼痛的产生及维持过程中所出现的一系列的行为变化。1997年克隆的辣椒素受体(vanilloid receptor subtype 1,VR1)广泛分布于这些伤害性感受器上,并证明它参与了急性炎症痛敏的形成,且用基因敲除的方法也证明其是热痛觉敏感产生所必需的。随着对VR1的不断深入地研究及其家族新成员的陆续发现,越来越多的证据表明VR1参与了疼痛的发生机制。 一、 辣椒素受体的提出 辣椒素是辣椒中的主要辛辣成分。在19世纪中叶Thresh首次将其从辣椒粉中分离并命名为capsaicin。在以后的很长一段时间里,都没有人将辣椒素与疼痛联系起来。直到1919年,Nelson报道了辣椒素的结构,是一种酰基化的香草酸同源同系物高香草酸(homovanillic acid),这也是之所以把在以后发现的辣椒素受体命名为香草酸受体(vanilloid receptor,VR)的原因。在20世纪50年代,Jancso提出了辣椒素参与了激活感知痛觉的神经元的活动。从此以后,有关辣椒素在疼痛中的研究愈来愈多,人们发现辣椒素不仅可用于研究伤害性感受器初级传入的神经生物学,而且通过辣椒素可以探讨新的研究慢性痛的方法。 二、 香品种受体亚型 辣椒素之所以用途如此之大,其原因在于它具有非常明显的细胞特异性,即其可激活无髓鞘C纤维上的非特异性离子通道——辣椒素受体,从而产生生物学活性。该受体在1997年才被Julius及其同事运用表达克隆策略的方法成功克隆,命名为香草酸受体亚型1 (vanilloid receptor subtype 1,VR1),并认为可能存在着亚型。因此近几年来,人们的注意力逐渐由辣椒素转移到其受体上,对其进行了多方面的研究。 (一) 亲水性及羧基末的分析 VR1是一个配体门控的非选择性阳离子通道,当其与配体结合后,通道开放,阳离子(尤其是钠离子和钙离子)从胞外进入胞内,引发了一系列生物学效应。通过VR1受体和电压依赖的钙离子通道引起的钙离子内流导致了神经末梢释放神经肽类和兴奋性氨基酸。亲水性分析(hydrophilicity analysis)显示它有6个跨膜区,其中在第5和第6个跨膜区之间有一个短的孔状疏水结构,此结构参与并调控了辣椒素激活VR1的过程,而与氢离子和温度的关系不大。其氨基末端的亲水区(432个氨基酸)包含了一个脯氨酸富集区(proline-rich region),其连接了三个钩状重复区域,据推测可能参与了受体蛋白之间的相互作用(图1);羧基末端(154个氨基酸)包含了一些不可识别的基序(motif),其功能尚不清楚。VR1与瞬时感受器电位(transient receptor potential,TRP)家族的一些成员在氨基酸序列上有23%的同源性,TRP家族的相关分子的核心跨膜结构类似于钾离子门控或环核苷酸门控通道。 (二) trka阳性神经元和vr1表达 VR1广泛分布于背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)、三叉神经节和迷走神经节中的中等和小型神经元上,而正是这些神经元介导了伤害性信息的传入。背根神经节神经元从体积上可粗略分为大(Φ≥ 50 μm)、中(50Φ 27 μm)和小(Ф ≤ 27 μm)三个细胞群。使用电生理方法发现,大部分小直径神经元与细的有髓鞘的Aδ纤维或无髓鞘的C纤维相连,因而认为其与痛觉传递关系密切。这些小直径神经元可通过免疫组织化学的方法分为肽能和非肽能两个亚群,前者含神经肽类物质,如P物质(substance P, SP)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP),表达trkA,它是神经生长因子(nerve growth factor, NGF)的高亲和力受体,构成痛觉传递的肽能通路;后者的trkA在出生后三周消失,一般不含有神经肽,此群神经元可与一种植物凝集素IB4 (isolectin B4)特异性结合。这两种神经元末梢位于脊髓的不同部位,trkA阳性神经元的末梢主要终止于脊髓背角的浅层(Ⅰ层和Ⅱ层外侧);IB4阳性神经元的末梢则终止于Ⅱ层内侧中有高水平蛋白激酶Cγ(protein kinase C