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全面正确评价肠促胰素的生物学效应 肠促胰素的命名是1932年由比利时生理学家Jean La Barre提出的，最初是指在生理状况下能够刺激胰腺分泌且能降低血糖的一类肠道激素。随着放射免疫技术的发展，1964年Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉内给予相同量的葡萄糖相比，口服葡萄糖可促进更多的胰岛素分泌，这种现象被称为肠促胰素效应。葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（glucose-dependent insulintropic polypeptide，GIP）是最早被发现的肠促胰素，最初从猪小肠提取物中分离得到，由于其具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，被命名为抑胃肽。Pederson等发现该物质在体内呈现出葡萄糖依赖性刺激胰岛素释放的特点，因而被更名为GIP。随后，在1983至1987年间，研究者们在探究哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和测序的过程中，发现了第2个可以刺激胰岛素释放的肠促胰素，即胰高糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）。 在过去的30年间，GIP和GLP-1的研发进入了2条速度完全不同的轨道，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）已经作为重要药物应用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的临床治疗中，而GIP的研究及成药突破相对较晚。随着基础研究对于GIP认识的不断深入和关键技术的突破，以GIP受体为靶点的药物逐渐进入研发阶段，2022年首个能够同时激动GIP受体和GLP-1受体的GIP/GLP-1受体激动剂Tirzapatide在美国获批应用于T2DM患者的降糖治疗。本文将从GLP-1和GIP的基本生物活性、生理作用、病理变化和相关药物的研发进展做逐一论述，旨在加深对肠促胰素的全面认识，深入了解机体能量代谢稳态的调节机制，从而更好地掌握这一类药物在T2DM和肥胖治疗中的作用。 一、肠促胰素及其受体 GLP-1是早于GIP出现在公众视野中的肠促胰素。GLP-1主要由肠黏膜的L细胞（主要由末端空肠、回肠和结肠的朗罕细胞）分泌，属于胰高糖素超家族。GLP-1基因的外显子和内含子结构与同在胰高糖素超家族的GIP基因相似，大小在9~10 kb左右。胰高糖素原是1种由160个氨基酸组成的肽类激素，经前蛋白转化酶1切割后可以得到2种不同形式的GLP-1，第1种是30个氨基酸组成的GLP-1的酰胺化形式，即GLP-1（7-36）酰胺；第2种形式是甘氨酸延伸成的31肽形式，即GLP-1（7-37）；人体中大部分有效GLP-1以GLP-1（7-36）酰胺的形式存在。与GIP类似，二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）水解后，GLP-1的活性会明显降低，且N端氨基酸也被证明是其效果的关键部位。GLP-1的半衰期较GIP更短，在健康人体和T2DM患者中相似，约1~2 min。 由于研究进展上的差别，在GLP-1“大放异彩”时GIP未能受到应有的关注。现有数据显示，在非糖尿病个体中肠促胰素效应贡献了50%~70%的胰岛素分泌，其中GIP参与了约44%的胰岛素分泌，而GLP-1的贡献约为22%；而在糖尿病个体中，肠促胰素效应受损，刺激胰岛素分泌的比例降至20%~35%。因在糖尿病个体中，GIP的肠促胰素降低约54%，而GLP-1的功能却相对稳定，因此早期研究以GLP-1为主。GIP由十二指肠和空肠黏膜上皮的K细胞合成并分泌，属于胰高糖素超家族中的一员。人类GIP基因位于染色体17q21.3-q22位置上，包含10 000个碱基对，编码由42个氨基酸组成的成熟GIP。完整的GIP具有显著促胰岛素分泌的活性，被DPP-4水解后，会失去促胰岛素分泌功能的关键部位N端的2个氨基酸，促胰岛素分泌的活性显著降低。GIP半衰期短，在健康人体血浆的半衰期约为7 min，在T2DM患者中更短，约为5 min。 肠促胰素是通过激活相对应的受体及其下游的Gαs信号通路发挥生物活性的。GLP-1受体和GIP受体为G蛋白偶联受体家族的成员，GLP-1受体含463个氨基酸，GIP受体由466个氨基酸组成。GLP-1受体的N末端细胞外区域与GLP-1结合，而第3个细胞内环内结构域与受体激活和G蛋白偶联关系密切；GIP受体的N末端结构域和第1个细胞外环与GIP结合，而N末端结构域的一部分和第1个跨膜结构域与受体激活和环磷酸腺苷偶联作用密切相关。2个受体在人体内的分布区域部分重合，在重要的代谢调节靶器官（如胰岛、中枢神经系统）均有表达，但GIP受体还表达于白色脂肪组织和骨骼，GLP-1受体表达于胃部。 二、肠促胰素的主要生物学效应 肠促胰素主要有胰腺内效应和胰腺外效